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小2说丨核医学成为“香饽饽”？如何拥有突破行业壁垒的“硬核”实力

B村小二 BioBAY 2022-12-02


肿瘤治疗的方式有很多种，除了人们熟知的放化疗、靶向治疗、近年兴起的免疫治疗外，核素治疗也逐渐走近公众视野。然而，在大众传媒对核辐射破坏力铺天盖地的报道下，公众对核辐射的恐惧心理达到了谈“核”色变的地步。殊不知，小小的核素粒子背后隐藏着一条不可估量的医药产业链。今天，小二就来和各位客官唠唠核医学。


谈核色变？揭开核医学的神秘面纱

核医学到底是个啥？小二用一句话概括就是通过放射性核素示踪技术在医学诊断和治疗中无创、精准、靶向性的应用。其实，在我们日常生活中，核医学有着广泛的应用。例如，日常体检中检查一个人是否感染了幽门螺杆菌，医生大多会使用碳14（C14）呼气试剂盒，C14是一种同位素，这就属于核医学范畴。要问核医学到底有多硬核？小二只能告诉各位客官，如果要评选医院里最强的科室，核医学科定会排在前三名。

核医学领域主要分成诊断和治疗两大方向，包括了核医学设备和核素药。诊疗领域应用比较成熟的核医学成像设备主要包括PET类设备（其中以PET/CT为主）和SPECT（单光子发射计算机断层扫描）类设备。这两种设备需要与核素药物（同位素显影剂）联合使用，PET类设备用F18-FDG等正电子显影剂，SPECT类设备用Tc99m标记的多种显影剂。

如果说普通的X射线、CT机等是一台照相机，能够观察病灶长什么样，那么核医学影像就是一台显微镜，能够观察机体的代谢功能情况，相较于传统的X光机、CT等解剖成像设备可以早半年到一年发现病变。这是因为肿瘤细胞的生长代谢异常活跃，在生长过程中会摄入大量葡萄糖，基于肿瘤细胞这种代谢特征，研究人员设计了一种葡萄糖类似物18F-FDG，这种物质能够被细胞摄取，但不能被细胞进一步代谢，因此与正常细胞相比，18F-FDG在肿瘤细胞中的集中度会更高。

值得一提的是，核医学检查不仅在肿瘤诊断方面大有可为，在退行性神经疾病检查领域也有着重要意义。以阿尔兹海默症为例，如果能在发病前确诊并进行干预，对阻止阿尔兹海默症发病至关重要。B村客官新旭医药自主研发的PET示踪剂18F-APN-1607便是针对变异tau蛋白设计的小分子放射性药物，能够对患者脑部出现异常Tau蛋白纤维缠结物质的特点进行定位诊断与评估。这让神经退行性疾病能够及早精确诊断提供了可能。（相关阅读：B村临床 | 获国家药监局批准！新旭医药启动tau蛋白PET示踪剂临床三期试验）

在治疗领域，核素药多运用于肿瘤治疗、缓解骨痛等多个领域的治疗。核素药可以产生α、β 或 γ 放射线的金属或非金属元素。核素在体内起到靶向放疗中的作用，用核素标记的药物在肿瘤病变部位浓聚，利用核素发射出的α、β 或 γ放射线，来消灭那些病变的细胞，从而达到治疗的目的。

说到这里，不少客官估计会问核医学在诊疗过程中产生的辐射到底会不会对人体造成伤害？在这里，小二很负责任地告诉各位客官：不会！核医学中使用的每一种核素在临床上应用之前，科学家们都做过大量的实验，确保其安全性。

下面小二为大家具体说明一下，首先我们从人体能接受的辐射剂量来看，对于普通人而言，每年接受的平均辐射剂量上限为1毫希沃特（mSv），一次小于100微希沃特（μSv）的辐射，对人体没有影响。（小二科普时间：希沃特（Sv）是辐射剂量的国际单位，1希沃特=1000毫希沃特，1毫希沃特=1000微希沃特）

举个例子，我们在日常出行时，乘坐的飞机在飞行到3万英尺高空时，辐射的强度约2μSv/h，也就是长途飞行18小时，接受的辐射约36μSv。而医生给骨折患者进行核医学扫描检查约0.5小时，所接受的辐射剂量约35μSv。也就是说，核医学在诊疗中使用的放射性显像药物所受辐射剂量和长途飞行18小时所接受的宇宙射线的辐射剂量相当，不会对患者身体造成伤害。

此外，由于放射性核素具有自身衰变的特性，进入患者体内的放射性药物活性会随着时间延长而递减。临床常用的有SPECT检查用的99mTc标记的显像剂，半衰期为6.02小时，加上药物从体内的代谢和排泄，在患者体内的有效半衰期多为2-3小时。而PET/CT显像中使用的18F标记显像剂的物理半衰期更短，仅为110分钟。

核医学产业起飞需要突破重重壁垒

核医学的历史可追溯到20世纪初贝克勒尔和居里夫人对放射性核素的发现。1935 年，诺贝尔化学奖获得者G.Heves提出的同位素示踪原理和技术大大推进了放射性核素在医疗上的利用。而我国的核医学发展较晚，始于20世纪50年代后期。

截止到2019年底，我国核医学科室已有1133个，我国核医学显像设备PET、PET/CT及PET/MR有466台，SPECT或SPECT/CT有1000台。据头豹研究院数据显示，我国核医学行业市场规模呈现快速增长趋势，2019年行业市场规模突破61亿元，预计于2024年市场规模达138.4亿元，年复合增长率达17.6%。

尽管我国核医学已进入快速发展阶段，但我国核医学应用与发达地区相比仍存在一定的差距。从整体市场上来讲，中国的核药的市场还远远落后于欧美。具体来看，诺华并购AAAP公司研发的创新放射性药物，2020年销售额就近5亿美金，而中国所有放射性药物的销售还仅仅有50亿人民币。此外，中国已经有10多年没有新核药上市，而FDA基本每年都会批准1-2个全新的放射性药物，现行的美国药典、欧洲药典和中国药典中分别收录了69种、56 种、24 种放射性药品质量标准，所涉及的核素种类分别为22 个、19 个、11 个。

其实，我国核医学发展面临着重重壁垒。B村客官智核生物CEO须涛博士表示，核医学的壁垒可以分为多个层面，包括政策壁垒、设备壁垒、核素壁垒、放射性药物研发壁垒、人才壁垒等。

从政策准入条件来看，原《放射性药品管理办法》，核药产业链由国家药监局、能源部、卫生部、国防科技工业主管部门、环境保护主管部门等多部门共同监管，放射性药品的研究、生产、经营、运输、使用、检验和监督管理的单位和个人均要严格遵守管理办法，《放射性药品管理办法》在2017年国务院修订后，已进行了大量的简化，放射性药物的审评审批主要由药监局即可完成，但是依旧有很多壁垒存在。政策法规的严格要求无形中提高了准入门槛，往往会让一些创业者望而却步。

值得关注的是近年来，我国核医学监管政策也有所松绑，2020年底我国先后出台的《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》，对核素药物研发具有极大的促进作用。相比于多年前相比，我国核医学相关政策已经有了质的改善。

第二便是设备壁垒，主要体现在核医学科大型设备（PET/CT, PET/MR等）配套的使用限制。此前，卫计委印发了《2018-2020年大型医用设备配置规划》将PET/CT规划为乙类。短短的2-3年，从原来的300台PET/CT不到，已经增长到近千台PET/CT。我们看到国产PET/CT厂商发展迅速，相关技术甚至已经领先全球。但是值得深思的一点是，其配套设备国产化程度较低，很大程度上依赖进口，比如自动化药物合成模块，配套的药盒试剂等。

第三个因素是核素壁垒。核素一直是核医学发展卡脖子的问题。目前，我国医用放射性核素的来源主要包括核反应堆、医用回旋加速器和放射性核素发生器三种。然而，国医用放射性核素半衰期大多在几分钟到几天，其中最常用的氟的半衰期只有110分钟。这对原料药的生产和运输有着极高的要求。如此看来，核药房的建设就变得尤为重要。（小二说明：核药房并不是普通药房，而是核素生产车间）

然而，核药房的建设并非易事。一方面是新建核药房需要经过比较严格的监管和审批，新建核药房的数量和速度将成为影响相关公司业绩释放的重要制约因素；第二方面是核药房资金投入大，单个核药房建设耗费约为4000万元，再加上人员配置和原料成本，对于初创型的小公司来说建设核药房的无疑是一笔巨大的支出。第三方面是核药房的产能否实现规模效应需视情况而定，即便是克服以上条件成功建设核药房，企业还需衡量产销量能否带来丰厚的回报，如果核药房周边医院的规模较小、核药用量不大，则盈利难度会比较大。

第四个值得关注的因素是放射性药物研发壁垒。放射性药物的研发是一个极其复杂的过程，综合了化药、生物药、核学、影像学、药理药效、临床医学等多个学科，相比于欧美在创新核药上面的研发热度，中国基本还在起跑线， 很多基本的理念和概念需要本土公司有一定时间的积累，同时上下游的配套CRO等产业链也不完善。

另外，须涛博士还指出，竞争不仅仅自于放射性药物这个领域，而是全行业的单抗、双抗、ADC、细胞治疗等多个领域，因此需要全方面的了解，根据临床及生物学机制有精细的设计，才有可能做出领先行业的放射性药物。

此外，人才壁垒也是核医学发展不得不面对的问题。近十年来，我国尚无一款新的核素药物上市，其背后一个重要原因是有经验的创新药研发人才稀少。同样，相关配套的人才也是非常稀少的，这个是未来放射性从业者永远面临的一个问题。

新入局者如何寻找创新点？

平安证券医药行业首席分析师叶寅曾总结说：“核医学行业具有临床利润高、壁垒高、增速高的‘三高’特征，高壁垒特性带来的结果是核医学竞争格局优良，成长性好，利润率高。”

如今核医学行业已经进入“抢蛋糕”前夕。在核医学设备领域，国内PET-CT设备厂家已有东软医疗、联影医疗、明峰医疗、赛诺联合、锐视康等实力派选手。在核药领域，不仅有原子高科、中核高通、南京安迪科等传统放射性药物研发企业，还有药明博锐、先通医药、智核生物等新生力量。

其中，B村客官智核生物是一家专注于创新型核医学诊疗药物的研发与应用的生物科技公司，目前拥有生物制剂和纳米抗体核素分子显影这两大研发平台，并依托平台优势聚焦核医学，布局了丰富的产品管线，包括重组人促甲状腺素、放射性纳米抗体显影剂以及放射性治疗药物等。SNA001是智核生物进展最快的一款产品，这是一种重组人促甲状腺素类药物，可安全并快速提升人体血清促甲状腺素水平，极大减轻患者治疗过程中的痛苦。（相关阅读：B村全席 | 智核生物：核药物先行军）

核医学行业的高壁垒挡不住创新企业的步伐，仍有不少创新企业想要在核医药方面有一番作为，新入局的创新企业可在哪些方向上发力？须涛博士认为创新型核医学企业可以在以下几个方面发力：

1.新型同位素的开发，比如国内上市的正电子药物是F18，F18需要通过核药房中的加速器打出，因此需要建立重资产的核药房，而欧美已经批准了多款临床即使标记的68ga同位素，可以规避建立重资产核药房的困境。智核开发的多款药物也是基于68ga同位素。另外欧美这几年在治疗α离子上持续发力，考虑α离子辐射半径更短，杀伤能量更大，应用前景广泛。

2.新型配体的开发，导弹需要GPS才能有效的杀伤，而目前的比较成熟的放射性药物还停留在小分子多肽阶段，高亲和力、高内吞、高肿瘤穿透能力的前体的发现非常重要。

3.新型linker的发现，放射性药物一般使用刚性的linker还比较传统，如果能深刻理解生物学机制，考虑安全性有效性问题，开发可酶切的linker也是一大重要创新。

4.临床应用，正如上文所说，放射性药物有两个用途，一个是诊断，二是治疗。将二者进行有机结合，推进诊疗一体化，进而实现真正意义上的精准治疗，是每个从业者努力的目标。用诊断放射性核素标记具有高特异性和靶向性的分子（如单抗或多肽），对病人进行筛查诊断，确诊后再用治疗性核素标记的靶向性药物进行个体化治疗，将疾病的诊断和治疗充分联动起来，使医生的临床诊治更有针对性、准确性和规范化，真正实现个体化的疾病早期诊断和精准治疗，能够挽救更多癌症病人的生命。在治疗方面，放射性同位素杀伤属于物理杀伤，理论上只要能量够高，均可杀伤细胞，因此选择合适的适应症，治疗性的放射性药物大有可为。

对于核医学而言，人类正踯躅于核医学圣殿的大门外不得其门而入，如今我们还只是从圣殿窗口里偶尔露出的亮光推测圣殿里的情景，未来还有太多核医学科学的特殊密码等待解锁。小二相信，未来将会有更高安全性，更佳靶向性，更个性化治疗，更广的适应症的核素药物会被陆续的开发出来，让我们共同期待着那一天的到来。

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