B村全席 | 智核生物：核药物先行军
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作者：程昊红
来源：研发客
在“B村”抗肿瘤研发客官中，智核生物可以说是一位“不走寻常路”的新秀，他选择了一个较为冷门的细分领域——利用重组蛋白放射性药物，为肿瘤诊疗提供高效精准的解决方案。正是这样一个“另辟蹊径”的研发方向，使得智核生物在今年4月疫情下，依然获得近亿元的B轮融资。
智核生物专注的“核药物”开发是带来这波关注的重要原因之一。“核药物”领域在中国市场相对空白，临床需求却十分明确，因而这一概念较为吸引投资者。而智核生物开发“核药物”的策略，主要是借助其纳米抗体平台螯合放射性同位素，利用纳米抗体分子量小、检测快速的特点，率先从诊断产品入手，未来再向诊疗一体化的方向发展。在这个较为空白的领域占据了先手的优势。
前奏：Thyrogen
1998年，Genzyme公司研发的重组人促甲状腺素（rhTSH）药物Thyrogen在美国上市，获批用于分化型甲状腺癌术后的辅助治疗。
“甲状腺切除手术＋放射性碘治疗＋促甲状腺激素替代抑制治疗+长期随访”是国际公认的分化型甲状腺癌治疗金标准。Thyrogen可安全、快速提升人体血清促甲状腺素水平，避免了停服甲状腺激素产生的不良反应，因此，被诸多相关的临床指南推荐作为碘131治疗前与随访复查检测中停服甲状腺激素时的替代疗法。
但上市20多年，已进入全球共72个国家和地区的Thyrogen，曾在中国大陆地区递交多次IND申请，最终都因各种原因以失败告终。而2012年和2014年中国发布的两版甲状腺癌诊疗指南都在呼吁这个药物进入中国大陆。
Thyrogen的故事让后来创立智核生物的须涛意识到中国核医药领域存在巨大的空白。在发现了rhTSH药物国内的需求后，利用智核股东之一苏州康宁杰瑞丰富的重组蛋白开发经验，公司随即启动了Thyrogen生物类似药的研发，也就是后来的SNA001。
这个产品也成为智核生物创立的契机与基础。2015年，智核生物正式在苏州成立。以SNA001为核心，公司的整体布局也专注于核医药领域。
协奏：纳米抗体+同位素
SNA001是智核生物的第一个产品，也是进展最快的产品，目前处于临床III期，但其本质上与智核生物后续的创新放射性药物概念有所不同。
据须涛介绍，智核生物关注的“核药物”是以纳米抗体螯合放射性同位素。通过抗体与人体中对应抗原的结合靶向到肿瘤特定部位，通过螯合的不同的同位素发挥诊断或治疗的功效。
须涛表示，智核生物的独特之处在于应用了纳米抗体，纳米抗体由于其较小的分子量，因而具备更强的肿瘤穿透能力。普通抗体需经过两三天才能聚集到肿瘤部位，而纳米抗体1～2个小时就可以进入肿瘤，完成全身目标抗原的监测，兼备了小分子较强的肿瘤穿透力和抗体较高的特异性，能够很好、很准、很快将同位素送到肿瘤组织中。
“事实上，开发大分子为前体的放射性药物，需要多学科的交叉，需要有生物药开发经验，还需要有放射性同位素开发经验。因为相对高的研发壁垒和偏冷门的领域，国内投身于这一领域的企业并不多。所以在工艺方面，智核生物没有先前的经验和文献可以参考，依靠公司前期的不断摸索，为后期研发铺平道路。我们的优势更多还是体现在创新的思维、完善的研发体系和较为领先的研发进度。“须涛告诉研发客。
从诊断到治疗发展之路
“纳米抗体+同位素”的核药物既可用于诊断又可用于治疗。
放射性药物用于诊断时，需要通过PET-CT进行扫描。近日，国家卫健委发布了《关于调整2018-2020年大型医用设备配置规划的通知》，PET-CT仪器数量猛增数倍也为核药物带来更大的应用空间。
智核生物开发核药物遵循的是梯度式原则，首先从肿瘤免疫领域诊断性放射药物布局。须涛在康宁杰瑞工作了5年，康宁杰瑞以肿瘤免疫产品开发出身。所以在须涛看来，智核生物对这方面有更深入的认知，了解临床痛点，结合在核医学科打下的基础。且帮助肿瘤免疫用药预测和筛选患者也有足够大的市场空间。
目前，智核生物产品管线中有两款免疫检查点放射显影剂，分别为针对PD-L1表达的SNA002、针对全身肿瘤浸润淋巴表达的SNA006。PD-L1与肿瘤浸润淋巴细胞，是当前肿瘤免疫领域最热的生物标志物。
据须涛介绍，肿瘤病理检查的金标准是穿刺+免疫组化。从技术原理本身考虑，免疫组化反应的是单个点静态的信息，这种方式不能体现肿瘤的异质性。而结合全身PET/CT进行放射显影可以获得全身所有肿瘤原发灶和转移灶中特定抗原的表达量，相当于全身免疫组化，医生可获得更实时全面的动态信息，用于指导用药和用药后的随访。智核生物与江苏原子医学研究所合作，相关研究成果发表在国际核医学领域最具影响力的期刊Journal of Nuclear Medicine上。
须涛表示，美国洛杉矶一家公司也在开发同一类诊断产品，已经与默沙东、礼来等许多开发肿瘤免疫产品的公司达成了交易合作，证明该领域有广阔的开发前景。而该公司采用的是分子量相对更大的抗体片段为前体，虽然智核生物研发进度相对落后，但产品更具应用优势，有信心把产品做到同类最好。
相比核药物在诊断领域的应用，国内放射性治疗药物目前则还处于摸索状态，多年没有放射性治疗药物的突破进展。
但治疗性核药领域在国外有着更高的热度和关注，并取得一定成果。比如，前列腺特异性膜抗原（PSMA）在大多数前列腺癌病灶中高表达，靶向PSMA的放射性疗法对前列腺癌的精准打击从理论变成了现实，显示突出的治疗效果。针对GD2抗原治疗神经母细胞瘤的靶向放射性疗法已于近日提交FDA的滚动审评。
资本界也十分青睐这一领域。2017年，诺华以39亿美元收购法国放射性药物公司Advanced Accelerator Applications（AAA）；2018年，诺华又以21亿美元收购生物制药公司Endocyte，进一步扩大放射配体疗法（RLT）靶向肿瘤治疗的管线。目前专注于下一代靶向放射性α疗法的加拿大Fusion公司也于近日完成了IPO。
而对于这类具有更高市场价值和发展的方向，智核生物已经启动了相应的布局，包括自主研发和国外引入。
临床开发计划
在完成最新一轮融资后，智核生物将重点推进几款产品的临床进度。
公司进展最快的SNA001于2018年10月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验，其Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果显示，产品安全耐受性良好，在连续2天注射后，所有受试者在131I给药前体内促甲状腺激素均可达到指南规定的30mU/L以上的水平。
2019年12月，公司正式召开SNA001的Ⅲ期临床启动会，并在今年4月完成首批患者入组。该Ⅲ期临床试验是一项随机、开放、多中心、对照的临床研究，主要评价SNA001在清甲治疗中的疗效非劣效于目前临床常规应用的停服甲状腺激素疗法（THW）。公司也在准备组建相应的销售团队，为产品上市后商业化做准备。
对于处于研发较早期的两个诊断产品，智核生物计划在今年年底推动SNA002的中美双报以及SNA006的First In Human试验。
“当然，我们认为在中国核医学领域，只要有填补临床需求的产品，并不难推动临床试验。10年中没有一个放射性药物上市，这个领域并不像拥挤的肿瘤赛道。举例来说，17家医院参与了SNA001的临床研究，这些医院的核医学科参研人员多为国内这个领域的关键意见领袖，他们非常支持我们的临床研究，这也会有利于未来产品的推广。而通过SNA001的开发，我们也已经打下了一个很好的基础。建立起团队，走通、捋顺了整个开发路径。”须涛最后说。