一场新冠疫情让核酸技术声名远播。无论是“来一捅”的核酸检测，还是被誉为“全民希望”的核酸疫苗，都让人们见识到了核酸在应对疫病大流行中所起到的重要作用。
那核酸究竟是什么呢？核酸问世至今，它的研发历程如何？在药界，被称为继小分子药物、抗体药物后第三次制药浪潮的核酸药物，又具有哪些成药优势与治疗潜力呢？下面，请带着这些问题，我们一起走进本周的《小2说》。
核酸（nucleic acids）是遗传物质的携带者，手下有两个“双胞胎”小弟，分别为脱氧核糖核酸（DNA）和核糖核酸（RNA）。其中，DNA负责储存、复制和传递遗传信息，RNA则在蛋白质合成过程中起到重要作用。
随着生物分子学的发展，不同种类的核酸作用机制被揭示。其中，最重要的是DNA、RNA能过“转录-翻译-翻译后修饰”这一系列的生化反应完成对生命的编码。就如同你循着香味来到一家餐馆坐下，拿起由DNA写成的菜单。旁边的服务员RNA合成酶将你的选择用mRNA记录下来，转身交给后厨核糖体，这个过程被称为转录。后厨则按照你的要求选取合适的由tRNA盛装的氨基酸做出肽链，这个过程被称为翻译。如果需要再加点料，蛋白就会被送往内质网进一步处理，这个过程叫做翻译后修饰。当然，外卖服务也会由高尔基体等员工处理，保证你的蛋白能够被运送到你想要的地方。
RNA酶将基因的信息转录为mRNA
插画师：MIwuwuwuwu【1】
如果服务员手中的便利贴内容被修改，即使是很小的变动也会导致蛋白被错误的合成。例如仅仅把红烧肉里的糖抄成盐，就会做出一份腌肉一样咸的红烧肉。同样的，即使是一两个核酸序列的改变，也可能会导致错误蛋白的产生，影响机体的正常功能，也常常为人类带了致命的疾病。所以，如果能有一种直接作用于致病基因就可以治疗疾病的方法，那么将简单、方便且一次性的解决病痛。所以，核酸药物应运而生，基因疗法呼之欲出。与传统分子药物、抗体药物相比，核酸药物的开发过程相对简单、高效且生物特异性强，也没有基因整合的风险，在治疗时间节点上比较灵活，在不需要治疗的时候可以及时停止用药。从具体分类来看，它主要包括反义核酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、小激活RNA（saRNA）、信使RNA（mRNA）、适配体（aptamer）、核酶(ribozyme)、抗体核酸偶联药物（ARC）等。
核酸药物作用通路【2】
（a）小干扰RNA（siRNA）与（b）微小RNA（miRNA）的作用通路；（c）miRNA拮抗核酸作用机制；（d）小激活RNA（saRNA）的工作模式；（e）反义核酸（ASO）作用方式；（f）信使RNA（mRNA）疗法的特点
在科学领域，1961年，mRNA作为遗传信息传递的载体首次被发现。1978年，哈佛大学科学家发现用一段互补的核苷酸链可以抑制呼吸道合胞（RSV）病毒的复制活动，故此ASO的概念被揭示。1990年Science和Nature分别报道了在体外筛选出可以与目标蛋白分子亲和力较强的RNA链，即为RNA适配体；同年发还现在给小鼠体内注射mRNA可以使其表达相应的蛋白。1998年，Andrew Fire和Craig Mello在线虫中首次揭示了RNAi（RNA interference，RNA干扰）的作用机理，两人也因此荣获2006年诺贝尔生理学与医学奖。2001年Tuschl等首次利用体外合成的siRNA实现了哺乳动物细胞中的基因表达调控，标志着RNAi拥有了从研究走向制药的潜力。同年，RNAi技术被Science杂志评为2001年的十大科学进展之一。在产业领域，1998年，FDA批准了全球首款ASO药物Vitravene上市，用于治疗艾滋病人的眼部病毒感染。2004年，全球首款核酸适配体药物Macugen获批上市，用于治疗老年湿性黄斑变性。这也是最早获批用于眼科的抗VEGF类药物。之后大型制药企业罗氏、默克、辉瑞、赛诺菲、雅培等纷纷进入这一领域，投入了数十亿美元资金，核酸药物研发迎来快速探索期。但此后的近5年里，由于siRNA在体内不稳定、以及潜在的免疫原性等问题无法解决，核酸药物的发展一度陷入低谷，资本也不断离场。直到2013年后，随着核酸修饰和递送技术的突破，以Alnylam公司为代表的一系列深耕核酸药物研发的创新药企推动了核酸制药的新复苏。其中，最令人瞩目的是，Alnylam公司自2018年起先后推出了Onpattro、Givlaari、Oxluma、Leqvio四款RNAi新药。其中Onpattro是全球第一个获批的siRNA类药物，用于治疗成人患者因转甲状腺素蛋白淀粉样变性(hATTR)引起的神经损伤。
图片来源：参考资料【4】
新冠疫情的不期而至，让人类生存危机更甚。而在此之下，核酸疫苗成为了“全民的希望”之一。核酸疫苗，包括了mRNA疫苗和DNA疫苗，是将编码S蛋白的基因，mRNA或者DNA直接注入人体，利用人体细胞在人体内合成S蛋白，刺激人体产生抗体，从而使接种者获得相应的免疫保护。截至目前，全球共有两款mRNA疫苗获批，分别为德国BioNTech公司与辉瑞合作研发的BNT162b2与美国Moderna公司研发的mRNA-1273，二者均在临床试验中展现出的超90%%的保护率，是目前国际上保护率数据最高的新冠疫苗。在国内，艾博生物是最早从事mRNA药物研发的公司之一。2020年，其联合军事科学院军事医学研究院、云南沃森生物成功研发了首个中国进入临床的新冠ARCoV疫苗。该疫苗的2期临床试验目前已接近尾声，海外多中心3期临床试验开展在即。另外，我国创新药企艾棣维欣与美国Inovio制药联合研发出了国内首款DNA新冠疫苗pGX9501，这也是目前唯一一个处于临床阶段的基于DNA疫苗，预计将在今年年底面世并量产。
新冠核酸疫苗概述（来源IMMUNOLOGY.org）
一系列突飞猛进的里程碑式事件，让沉寂多年的核酸药终于成为了耀眼的“新星”！2020年4月27日，Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表了题为《RNAi therapeutics on the rise》的文章，分析了目前全球431个核酸药物在研项目。在这些候选药物中，63%处于临床前试验阶段，32%处于早期临床试验(1期或2期)，3%处于3期临床，还有5种药物已处于新药上市申请阶段。其适应症覆盖肿瘤、神经系统疾病、心脑血管、代谢疾病、传染病、眼科等多个疾病治疗领域。不难看到，未来5~10年将会迎来属于核酸药物的“黄金时代”。近年来，产业环境的巨变，让医药行业进入了创新时代。从化学小分子到抗体，创新步伐不曾停歇。然而，与人类疾病相关的致病蛋白约80%不能被目前常规的小分子药物与生物大分子制剂所靶向，属于不可成药蛋白。同时，在人类基因组中，只有1.5%的基因序列编码蛋白质，并且与疾病相关的蛋白只占到了其中的10~15%。因此，全球未被满足的临床需求仍十分巨大。不同于传统小分子化药、抗体药的机理，核酸药物能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面，通过特异性上调或下调靶基因表达，攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病。另外，相较而言，核酸药物在研发生产阶段的制备工艺也相对简单，具有候选靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。但挑战与机遇并存。经多年的曲折发展，核酸药的“卡脖子”问题依然存在：核酸药物在注射进入人体后，如何存留足够时间以准确靶向到病变部位，如何避免损伤正常细胞成为关键性问题。另外，肝以外的靶向传输也仍是最大的瓶颈。归根结底，研发出高效安全的药物递送系统是核酸药物的发展进入新阶段的必备之需。
代表性RNAi药物递送技术【1】
值得一提的是，在B村，也有着一群致力于核酸药物研发的“先行者们”。圣诺制药
B村客官圣诺制药（Sirnaomics）是首批于2007年落户在B村的企业，是一家专注于发现和开发针对癌症和纤维化疾病RNAi疗法的生物医药公司。其能利用多能siRNA鸡尾酒设计和纳米粒子增强治疗导入，深入布局肿瘤、纤维化疾病和病毒感染的等疾病治疗领域。目前，其在研管线临床进展最快的产品是一种小siRNA疗法STP705。该药物能通过利用其双靶向抑制特性和优化的多肽纳米颗粒(PNP)递送系统，直接靶向TGF-β1和COX-2两个基因的表达，目前已有3项适应症在美获得FDA的孤儿药认证，包括原发硬化性胆管炎、胆管癌和HCC（最常见的原发性肝癌类型）。今年1月，圣诺制药还公布了STP705治疗皮肤原位鳞状细胞癌的2a期临床试验结果，据数据显示：76%的患者达到组织学上的肿瘤细胞完全清除，两个最优剂量组中有90%的患者达到组织学上的肿瘤细胞的完全清除。此结果不仅成功打破了RNAi制药企业折戟抗肿瘤的魔咒，更有临床医生表示，STP705一旦获批上市，将会成为“Game Change”的存在。（相关阅读：名厨烹制 | 圣诺制药陆阳：耕耘RNAi领域20年，看核酸药物开发的曲径通幽）
B村客官艾博生物于2019年初在B村创立，是一家专注于mRNA药物研发的创新生物公司。自成立以来，公司开发出了一套拥有自主知识产权的递送平台。该平台不仅可以覆盖传染病疫苗领域，还能用于肿瘤免疫，罕见病治疗和个性化肿瘤疫苗。正因如此，在面对突发的新冠疫情时，艾博团能队快速启动了新冠疫苗研发相关工作，带领团队开发出国内首个进入临床阶段的mRNA疫苗，实现了“0到1”的突破。
落户于B村的艾棣维欣，是一家主攻创新疫苗的高新技术企业，拥有国际领先的3大疫苗开发技术平台，即DNA疫苗平台、重组蛋白亚单位疫苗平台及佐剂平台。并基于上述技术平台开发了一系列重磅候选疫苗。其中，新冠DNA疫苗、新型呼吸道合胞病毒（RSV）肺炎疫苗、乙肝治疗性疫苗均已获得优异的临床及临床前数据。值得一提的是，今年4月，艾棣维欣已正式向港交所提交IPO招股书并获受理，由中金公司担任其独家保荐人。这也是今年B村首家赴港递交上市申请的基因疗法公司。
B村客官吉玛基因，于2007年由张佩琢博士及其创业团队在B村创立，主要从事RNA研究相关生物制剂的研发、生产和应用，同时从事RNA诊断试剂和RNA创新药物的开发，是国内提供与RNA研究相关的试剂与服务最为全面的供应商之一。目前公司有1.4万平方米的生产研发场地，生产研发人员达300余人，具备了从RNA单体，RNA寡聚核酸分子合成，细胞组织高通量筛选，代谢组与基因组检测，SPF动物/转基因动物/PDX模型等多平台组合，形成了完整的RNA研究解决方案。其产品除服务国内企业外，同时出口至欧美、日本等海外地区。
基因支持着生命的基本构造和性能，储存着生命的孕育、生长、凋亡等过程的全部信息。一旦基因出现“乱码”，则会给人类带来生存的危机。在过去，我们无法想象一次治疗就能“改写生命”，而现在基因疗法正带领我们朝这个目标接近。经过多年的长跑，核酸药物已取得了一定的成功。随着技术进步、产业链健全、人才回流和资本支持，核酸药物已成为继小分子化药、单抗药物之后“第三次新药研发的浪潮”，也被看好为下一个十年的投资风口。小二相信，在B村客官圣诺制药、艾博生物、艾棣维欣和吉玛基因等行业领跑者的带领下，未来将会有更多更优异的治疗方式出现，为人类健康贡献更多力量。参考资料：
1.RNA疗法离我们有多远？｜ HCare
2.RNAi: Therapeutic and Its Innovative Biotechnological Evolution. Biotechnology Advances. 2019, 37 (5): 801-825.3.核酸药物深度盘点
4.中金首席访谈：核酸药物时代来临