双特异性抗体那些事儿

双特异性抗体（Bispecific antibody，BsAb)，一般来讲是指一种可以特异性结合两个抗原或者同一个抗原的两个不同表位的抗体。今天，我们来简单的浏览一下关于双抗的那些知识，主要从构型以及作用机制和未来趋势三大块来介绍。

双抗构型（format)，主要分为三大类：

第二类是对称型，在裸抗基础上融合抗体片段，对称型双抗在分子量和结构上与裸抗有区别，这有可能会导致稳定性及可溶性等问题。对称型双抗一般是采用四价2+2。这种抗体两个抗原结合位置由于挨得比较近，可能会影响两个靶点同时靠近，导致效价降低，对于这种分子可能后期还需要进行优化。

第三类是非对称型构型，也是目前大多数药企为尽可能保留天然抗体性质在开发时采用的构型。这种构型模仿天然抗体，缺少非天然的抗体结构域或者linker，被认为是免疫原性最低的构型。通常，非对称型双抗是二价1+1，也就是抗体以单价形式结合2个抗原，这种构型的双抗约占50%，其中已1款Emicizumab已上市，一款上市后由于商业化原因退市(cartumaxomab)，另有多个处于在临床不同开发阶段。

structure of BsAb: a mechanistic revies of the pipeline, Nature Reviews, 2019

TIPS：什么是效价（valency）？

目前双抗的作用机理主要包括两大类：桥接两种细胞类型（in-transbinding）和结合一个细胞的两个分子（in-cisbinding）。目前双抗主流的治疗领域主要分为抗肿瘤、自身免疫病及其他疾病三类，其中以抗肿瘤产品居多，而CD3T细胞衔接子双抗又占了双抗的半壁江山。

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结合双抗原表位的双抗：不同于结合两个不同抗原的双抗，这种双抗则是选择结合同一个抗原不同的两个抗原表位，通过抗原交联和聚集增强结合强度，从而模仿抗体混合物和多克隆抗体的效果。目前国内百济神州引进的双抗ZW25（Zanidatamab）就是这种作用机制，通过结合两个非重叠的HER2表位可以双重阻断HER2信号、增强结合并去除细胞表面的HER2蛋白、强有力的抗体效应子功能，以加强在患者中的抗肿瘤活性。

模拟辅因子：罗氏一款双抗便是通过模拟辅酶因子（FVIII），将酶（FIXa)与底物（FX）拉近，从而使酶对底物进行活化，最终形成活化的底物，用来治疗因为FVIII缺失而造成凝血障碍的罕见病A型血友病。该药2017年于美国上市，可以有效地减少血友病的出血量及出血频率。由于该药作为预防性治疗，年治疗费用高达40万美元，目前上市仅四年，销量就达到了24亿美元，国外机构预测2022年，年销售达45亿美元。

展望未来，许多处于发展初期有前途的概念已崭露头角。

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