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B村资讯丨茂行生物创始人尚小云：通用型CAR-T细胞治疗取得突破性进展的秘诀

BioBAY 2022-12-02

The following article is from 峰客访谈 Author 陈颖


CAR-T疗法是细胞治疗行业的重要分支，作为新兴的肿瘤治疗技术，CAR-T疗法近年来得到了产业与投资界的高度关注。然而CAR-T疗法开发并非坦途，如何提高CAR-T疗法在实体瘤中的治疗效果？如何低成本地开发通用型CAR-T疗法？如何把控CAR-T疗法产品质量？种种问题亟待解决。今天，小二为各位客官带来医麦客对茂行生物创始人尚小云博士的专访，在与尚小云博士的对话中，我们或许能够找到答案。

CAR-T细胞，全称为嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor）T 细胞，是一种通过基因工程产生人工T细胞受体的T细胞。

嵌合抗原受体(CARs)，也被称为嵌合免疫感受器、嵌合T细胞受体或人工T细胞受体。科学家从人体中提取T细胞后，对其进行基因改造使之能表达CAR，CAR使T细胞具有靶向特定蛋白的能力，这种表达CAR的T细胞输注入患者体内后，能直接与肿瘤细胞表面的特异性抗原相结合而被激活，从而更有效地靶向和消灭癌细胞。提取的T细胞既可以来自患者自身血液中的T细胞(自体)，也可以来自其它健康供体的T细胞(异体)。

输注入患者体内的CAR-T细胞就像对抗癌细胞的“活性药物”，当它们接触到细胞上的目标抗原时，CAR-T细胞与之结合并被激活，然后开始增殖并产生细胞毒性。CAR-T细胞通过多种机制破坏细胞，包括广泛的受刺激的细胞增殖，增加对其它活细胞的毒性(细胞毒性)，以及通过影响其它细胞的因子(如细胞因子、白细胞介素、生长因子)的分泌。

CAR-T细胞作为一种肿瘤免疫细胞治疗策略，它的问世一定程度上变革了癌症治疗的方式。


挑战与机遇并存的CAR-T细胞


对于CAR-T细胞有怎样的发展前景以及还面临哪些挑战，尚小云表示：“区别于小分子或大分子的化疗药，CAR-T细胞是活的，是来源于我们自体的一个药物，它具有非常丰富的作用机制。

目前CAR-T主要用于血液肿瘤，但在晚期的实体肿瘤，甚至于除实体肿瘤以外的免疫相关的疾病，比如说感染性疾病、自身免疫病、炎症相关的疾病等，CAR-T将来都有可能会发挥非常重要的作用。有一些小分子或者大分子根本没有办法去解决的问题，CAR-T利用我们自身的T细胞是有可能去解决的，这是它可能的发展前景。

CAR-T细胞作为一种新的存在形式，也面临着一些挑战。

一是工艺，无论是自体的CAR-T治疗，还是异体的通用的CAR-T治疗，因为它是一个活的药品，所以不像小分子和大分子那样具有比较确定的工艺。它可以自己生长，具有非常多的不确定性，这个是将来产业化里面可能面临的比较大的挑战。

二是质量，因为在这个过程中，它的来源、生长、代谢，都具有非常丰富的多样性。T细胞是我们体内可塑性最强的细胞之一，我们广义的称之为T细胞，但其实现在做单细胞研究，我们可以看到每一个T细胞都有可能不一样，这个对于我们生产之后的质量控制表征将带来非常大的挑战。

三是安全性，作为一个活的药品，它进入体内之后是不太可控的。那么在进入人体研究之前，我们要充分考虑到各种可能性。从在体内分化、增值等一系列因素，可能带来的潜在的安全性风险。毕竟CAR-T这个领域才刚刚开始，将来安全性上的挑战也是比较大的。”


同种异体通用型CAR-T的优势与难题


“一、工艺和质量的优势，同种异体通用型CAR-T可以规模化地生产和制备，一批可以生产很多个针对不同患者的CAR-T细胞，它的工艺和质量上相对更容易标准化一些。

二、成本的优势，因为一个批次不是完全为一个患者去生产，所以说它的成本优势是非常明显的。

三、时效性好，可以类似于现在医院的药品一样，生产好了之后放在医院，等到病人确诊之后，经过适当的筛选就可以马上接受治疗。

四、药效的优势，因为现在并没有从根本上解决排异的问题，所以目前认为药效是异体的差于自体的，但如果解决了排异这个问题，就像我们自己的现在进入临床的产品，因为我们这样的CAR-T的原材料中T细胞是来源于健康志愿者的，它的T细胞效力是远远优于患者的T细胞的，所以说最终得到的产品药效异体的是有绝对的优势的。”
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技术难题


“最核心的就是解决排异的问题。排异的问题是非常复杂的，人体有非常复杂的介导排异的基因存在，那么对于这么多的基因怎么样去干预它，最终得到一个相对比较优的解决方案，是现在这个领域里面做同种异体细胞治疗的最大的一个技术难题。”
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临床难题


“一、怎样确定临床方案。从临床的角度来说，活的细胞尤其是异体的细胞，它跟包括现在已经进入临床的一些CAR-T可能也会有非常大的差异。而且从剂量探索的角度来说，在体外其实较难制造一个模型，去模拟体内的情况，较难在体外探索出一个初步的剂量。

二、安全性的预判及处理。因为CAR-T尤其是异体的CAR-T，它进入到体内跟我们受者相互作用能够发生哪些可能潜在的风险，因为这个产品太新，所以具有非常大的不确定性。

三、如何监测。小分子和大分子都有明确的代谢物质，可以去监测这个产品在体内的一些代谢、分布。但是细胞是比较难以去监测的，不管是分化还是凋亡之后，同时因为细胞它有向组织里面去浸润的趋势，所以说一旦它转到肿瘤组织或淋巴结等等，有可能我们在监测过程中，在外周血或者说体液里根本监测不到，但是其实在体内，药物的局部浓度非常高。

我们自己的现在的异体的CAR-T，从我们临床前还有临床的数据来说，目前从技术问题上初步解决了排异的问题。我们现在包括在IIT的临床监测的过程中，是能够看到我们异体的CAR-T在患者体内长期的存续的。

刚才提到的临床难点，正是我们目前正在探索的，不管是临床方案还是安全性的预测预判，包括预先处理方案的设计，还有对它的监测，都是我们正在进行研究的内容。”


茂行生物新型CAR-T疗法取得突破性进展


茂行生物于2017年在B村落户，由基因编辑、免疫治疗领域知名专家和生物企业资深运营管理人士共同创立，致力于新型免疫治疗技术的开发。

茂行生物以通用型T细胞为平台，解决肿瘤、自身免疫病、神经退行性疾病等领域未被满足的临床需求。

尚小云谈及创立茂行生物的初衷：“我本身是医学出身，本科毕业之后从事免疫学的研究，当时所在学习的、包括后来留校工作的研究所，叫做全军免疫学研究所。我们研究所主要是从事生物技术的应用研究，具体一点就是多肽治疗性疫苗的研究，同样也是基于T细胞的作用机制。因为我们是做的应用研究，同时我自己本人又是学医的，我是希望将两者结合起来，通过产业化将生物技术最后用于解决临床的问题，从而实现个人价值和社会价值的统一。

我自己虽然一直在研究所工作，但我们研究所是基础研究与应用研究相结合的，同时应用研究做的非常成功。我们研究所技术平台支撑的已经有多个创新药进入到了临床研究，现在有一个已经在临床三期，有一个在临床二期。

我从研究生期间到后来留校工作，全程深度参与了现在在临床三期的一个多肽治疗性疫苗的研究，也参与了临床中的临床方案以及临床机制等等一系列的研究，甚至包括产业化的、临床试验之外的一些融资等等相关活动。所以说在创新药这个领域，虽然在研究所工作，实际上还是有相当的创新药的产业经验。”

与此同时，尚小云也表示，茂行生物的新型CAR-T细胞在治疗实体瘤领域已经取得了突破性的进展：“在实体瘤领域，目前我们正在进行研究的是晚期的胶质瘤，现在这个管线已经初步完成了临床前的一些相应的研究，启动了研究者发起的临床及IIT临床试验。我们首批的患者，即在2020年接受治疗的患者，目前为止已经超过半年的随访，这3例的患者目前获得了100%的反应率。其中一例是CR，两例是PR。近期又入组了接近10例的患者，绝大部分患者接受治疗之后，已经有了初步的免疫反应的表现，也有初步的临床症状的改善。

基于我们现在在胶质瘤获得的这样的一些突破性的进展，我们现在比较确定下一步产业化的目标和规划，可能在5年内推动至少两个胶质瘤适应症管线进入到全球多中心的临床二期，我们的产品目前是希望定位成为一个全球的产品，同时我们还计划在5年内扩展到至少两个除了胶质瘤以外的其他晚期实体瘤的适应症，同时我们也会探索将CAR-T应用于肿瘤之外的疾病的治疗，这是我们下一步的目标和规划。”


茂行生物在研产品安全有效性上的保障


“目前我们进展最快的是以晚期胶质瘤为适应症的，靶点来自IL13Ra2的同种异体CAR-T细胞。现在已经进入到了临床研究阶段，也进行了充分的临床前研究，自备了一些特殊的模型去评估它的GVHD，在充分评估的基础上，我们也启动了IIT的临床，现在至少有10例的数据可以初步地看到安全性。从安全性来说，我们现在所有的患者都有CRS反应，但都是1~2级的CRS反应，只有一例出现过3级的CRS反应，所有的病例没有发现神经毒性，也没有发现On-target/off-tumor的毒性。

那么在患者的有效性来说，前面也有介绍我们一例患者出现CR，而且截止目前已经超过7个月，目前还是维持在CR的状态，我们还在随访。另外还有两例PR的患者，其中有一例现在还在接受治疗，而且还在进一步的改善，残留病灶已经不超过10%。

今年春节以后，新入组的患者已经有接近10例，这些新入组的患者虽然现在还没有到进行评价的时间点，但是初步来看也是有临床症状的缓解，超过80%的患者会出现发热，或者说即使没有发热的患者，也会观察到IL6的显著的升高，甚至大部分患者局部的IL6可以升高到超过1000，这些都是有比较好的一个免疫反应的情况，所以我们的产品在安全性和有效性上，在临床得到了初步的验证。”


通用型的细胞药物如何把控质量标准？


“首先是按照美国FDA的要求，用不低于献血的标准去筛选供者，采取供者的外周血，然后再去分选T细胞。除了T细胞，其他的细胞包括现在做的比较多的像IPS等，它在长期的分化致瘤性上面也要做充分的研究，然后去制定自己的质量标准。

另外还有一个与通用型的细胞操作相关的特有的安全性问题。

一方面是GVHD，我们会对介导GVHD的TCR去进行基因编辑，所有的基因操作都有个效率，最后还残留多少，需要根据充分的动物实验以及初步的人体试验去逐渐地优化质量标准和参数，确保在患者身上不会发生GVHD。

另一方面是排异反应，排异反应的风险是小于GVHD的，但是它也会有免疫反应等出现。排异反应是很难像TCR基因介导的GVHD这样尽可能地去解决的，要把握好一个质量标准。

还有一方面是基因编辑的技术，要制定相应的质量标准，最担心的就是脱靶反应，脱靶现在能通过基因测序等技术手段来判断，以及根据大量的研究来制定一个质量标准，这几个方面是通用性细胞比较特有的。”


肿瘤治疗的未来发展趋势


“未来肿瘤治疗是免疫治疗的天下，15年或者20年以后，免疫治疗在肿瘤治疗里面的比重可能会超过80%。但免疫治疗也不是全部，将来可能是以免疫治疗为核心，多种综合疗法相结合的联合治疗模式。

比如说现在不管是可以手术或者不可以手术的患者，包括现在PD-1的抗体，已经作为手术的一个新辅助治疗，在术前进行治疗之后缩减病灶，以便更好地进行手术治疗。那么将来不管是手术、化疗还是放疗，可能都是围绕着免疫治疗去开展。

在免疫治疗里，免疫治疗里面也分主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。那么在肿瘤发生发展的早期、中期、晚期，根据不同的肿瘤部位以及肿瘤的发生发展阶段，应该还要结合不同的免疫学的机制，去充分地利用主动免疫和被动免疫等一系列免疫治疗的联合应用，比如说像疫苗、CAR-T、PD-1、溶瘤病毒等综合手段，这就需要对适应症、对免疫学非常了解，所以将来对肿瘤科医生的免疫学知识要求会是非常高的。”


以未被满足的临床需求为出发点


“未被满足的临床需求，要从两个角度去理解。

一、从临床需求的角度，需要对疾病的发病机制有一个深刻的理解。这些相对来说研究得比较多，但是它与免疫系统相互作用的机制研究得比较少，所以我们需要更充分地去理解去研究它潜在的机制。

二、临床需求所对应的解决方案。研发新的药物和新的生物技术要有非常敏锐的察觉力，因为药物研发的周期非常长，比如说做CAR-T，可能将来5~10年上市的时候，还是没有完全满足临床需求。那么要从更大的角度充分地去理解其它竞争对手的作用机制，比如说单抗、多抗、溶瘤病毒、甚至还有一些包括刚刚兴起的电场治疗等物理治疗，对这些都要有非常敏锐的察觉。在对这样一些作用机制充分了解的基础上，就知道我们的产品在5~10年甚至20年后，是不是能解决将来那个时间点没有被满足的临床需求。”

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