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产业生鲜丨百济神州创新药泽布替尼中美同步获批背后的那些事儿

BioBAY 2021-12-17

The following article is from 研发客 Author 施樱子 研发客

2020年B村客官百济神州的泽布替尼创造了中国企业原创新药在中美两地同步（时间相隔短于一年）获批的历史。和所有上市新药一样，泽布替尼上市背后也有一段鲜为人知的故事。这个故事始于靶点选择，途径资金和临床研究的低谷，最后在新药注册审批时达到高潮。另一方面，泽布替尼中美同步获批的历史也见证了我国审评制度的改革发展。今天，小二为您分享由《研发客》撰写的百济神州创新药泽布替尼的研发故事，希望这个故事能为中国医药创新提供些许借鉴。


泽布替尼是第二代选择性BTK抑制剂，它在百济神州出现属于一个偶然。2012年，现任百济神州全球研究和亚太临床开发负责人的汪来博士在参加一个会议时，恰巧听到BTK靶点新药的研发进展。会上产品公布的数据相当不错，但汪来发现它并不能对BTK靶点达到完全抑制，且会与EGFR、HER4、JAK3等靶点结合，疗效和安全性都有改善的空间。

百济神州嗅到了加入BTK抑制剂研发赛道的契机，而且在化合物筛选阶段，即已确定寻找差异化分子的目标——与靶点结合更专一且抑制率更高。这为之后泽布替尼获得中美两国监管机构认可奠定了基础。

01

早期阶段：资金法规处处碰壁


泽布替尼是百济神州成立后合成出来的第3111个化合物，所以产品代号是BGB-3111。但就在化合物刚刚筛选出来的时候，百济神州出现了资金紧张问题，最困难的时候公司账上仅剩几十万元人民币，连发工资的钱都没有。

然而，百济神州看好泽布替尼的未来，不舍得将这一产品拱手卖掉换钱，所以公司创始人欧雷强决定通过出售公司其他产品的海外权益来募集资金。最终百济神州在2013年将处于临床前研究阶段的BGB-283（RAF抑制剂）和BGB-290（PARP抑制剂）海外权益相继转让给默克雪兰诺，将得到的首付款作为泽布替尼研发的资金来源。

此后，泽布替尼开始迈出实现中美同步开发的探索步伐。这条路不用说是对于中国的初创公司，即使对于成熟的跨国公司，在当时中国的法规环境下也是前途未卜。

早期临床阶段，泽布替尼在国外的研究开展还算顺利，2014年8月在澳大利亚开启首次用于人体的临床研究（FIH），研究代号BGB-3111-AU-003（NCT02343120），2015年美国也加入这项研究，其他加入的国家还有意大利、韩国和新西兰。但泽布替尼在中国的临床研究从申请到获批等了一年，2015年2月递交申请，2016年2月才得到临床研究批件，此时国外的研究已于2015年底在美国血液学会（ASH）年会上公布初步结果。

02

注册阶段：天时地利人和


幸运的是，泽布替尼的研发发生在中国药品审评审批制度改革的前夜。

2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（44号文），药品审评资源向创新药倾斜。国际先进的创新药审评审批理念被国内药品监管机构快速引入，提高审评审批效率，建立创新药加速审评程序、沟通交流机制，接受境外研究数据，一夜之间这些过去感觉还很陌生的政策词语就在中国迅速落地，成为实现泽布替尼中美同步开发的最关键契机。

百济神州也借机敏锐地将产品开展注册研究的主战场转向国内，利用国外I期研究已经取得的爬坡数据在国内迅速完成桥接试验，紧接着即在2016年12月启动针对复发或难治性套细胞淋巴瘤（MCL）的关键II期临床研究（BGB-3111-206），此时距离国内I期研究启动才刚刚过了6个月。而仅一年半后的2018年6月，BGB-3111-206研究就公布研究结果。

原本百济神州就打算以一项I期研究加一项II期研究的方式让泽布替尼尽快上市，恰好遇上国内监管政策改革，加上中国丰富的患者资源，转向国内开展的II期研究让原来耽误的时间被迅速追赶。

有了天时地利，泽布替尼最终实现中美同步开发的决定性因素则在于其注册团队坚持不懈与中美两国监管部门保持积极沟通。百济神州决定在中美两国均使用BGB-3111-AU-003和BGB-3111-206的数据作为泽布替尼MCL适应症上市申请的依据。公司与国家药品审评中心（CDE）的第一次正式沟通交流发生在2018年2月，同年8月百济神州向CDE递交泽布替尼上市申请并获受理，由此推测2月的会议上，双方已基本达成一致意见。

但说服FDA的过程显得比较艰难。公司注册团队2015年就开始与FDA沟通产品开发计划，直到2018年8月，FDA才明确同意百济神州提出的做法。不过期间的每次沟通都有收获，在2016~2018的3年间，泽布替尼先后获得FDA授予的“孤儿药认定”、“突破性疗法认定”、“优先审评”等多项特殊认定，这些认定也促成了FDA对产品加速获批的认可。（详细情况见下表）


最终泽布替尼的MCL适应症在2019年11月和2020年6月分别获得中美两地上市批准，而且基于相同的研究数据，包括BGB-3111-AU-003和BGB-3111-206研究共118名MCL患者的疗效和安全性数据，以及BGB-3111-1002、BGB-3111-205、BGB-3111-207、BGB-3111-210这4个研究共220名各类淋巴瘤患者的安全性数据，除第一个研究以外，其他数据均来自中国患者。

泽布替尼中美研发及注册进度对照（研发客整理）

由上可见，泽布替尼实现中美同步开发有几个重要影响因素，首先是在立项阶段选择具有潜在疗效优势的分子作为研发目标，其次恰好赶上国内药品审评审批制度改革契机，最后是百济神州研发和注册团队嗅觉敏锐，创新产品开发计划敢于向政策借力。这三点成就了泽布替尼中美同步开发的目标。

03

回顾：改革的意义


如果2015年的药品审评审批制度改革没有发生，泽布替尼要想在中美两地同时上市，很可能需要分别在两国开展注册性临床研究，这会让刚成立不久的百济神州在资金、人才、时间方面同时承受更大的压力。

WPP子公司KMR集团曾在2016年发布过一项关于临床试验成本的研究，统计了7家大型制药公司在2010~2015年间开展的726项临床研究成本数据，结果显示各期研究花费的中位值是I期340万美元、II期860万美元、III期2140万美元。

百济神州最终递交的研究数据包括两个I期研究和四个II期研究，若根据KMR给出的花费计算，大约需要4100万美元（约2.7亿人民币）。如果中美两国分开进行，花费就需要翻倍达到接近1亿美元，而百济神州2016年在纳斯达克上市的募资规模也仅是1亿美元，且据报道公司上市前手头现金只剩2000多万美元。

百济神州并不像跨国制药巨头那样在全球具有完备的产品研发网络，如果两地分别开展研究实际操作难可能更大，花费也会更大，改革以前国内各阶段临床研究均要审批才能进行且耗时漫长，以百济神州当时的资金实力很可能无法承担高额花费以及旷日持久的研发耗时。

因此，国内药品审评审批制度改革降低了创新药实现境内外同步开发的成本和难度，除此以外，对于实现产品上市后在国内外的市场价值也是影响巨大。

改革的意义，可以从竞争产品销售业绩的角度来体会。在泽布替尼上市之前，全球获批上市的BTK抑制剂有强生/艾伯维联合开发的伊布替尼（Ibrutinib）和阿斯利康的阿卡替尼（Acalabrutinib），两者获批的时间分别是2013年11月和2017年11月。根据公司财报披露，2019年伊布替尼全球销售额为80.85亿美元，阿卡替尼2018和2019年全球销售额分别为0.642亿美元和1.64亿美元。

如果一开始就按照2020年新版《药品注册管理办法》的注册路径，泽布替尼有可能实现和阿卡替尼几乎同时获批上市。新版《药品注册管理办法》对于创新药审评，从递交临床研究申请到申请注册上市，都规定了具体的时限。

泽布替尼研发过程中最明显的耽搁是在国内IND申请阶段，此外是上市申请阶段。新版《药品注册管理办法》已将IND审批的时限缩短到60天，同时明确优先审评的时限为130天，并要求药品检验和生产检查与技术审评同时进行且在审评时限之前完成。这意味着如果泽布替尼的研究放在现在，中国患者可以直接加入全球多中心I期研究队列，仅这一项就能比原来的研究方案节约1年，同时其在国内的上市申请时间也可能会大幅缩短。

但审评审批效率提升还是让泽布替尼成为BTK抑制剂的中国第二，上市时间早于阿卡替尼，并在2020年底成功完成医保谈判被列入国家医保目录。百济神州发布的2020半年报显示，泽布替尼上市后第一个半年的销售收入是769万美元，这一收入完全来自美国市场，预期产品在中国获批并加入医保目录，2021年可以实现销售额明显提升。

当下国内监管法规对于创新药实现境内外同步开发的障碍已基本消除。根据研发客统计，目前还有近百家国内创新药公司的150多个产品在国内外同时开展临床研究，其中部分产品亦采用境内外同步开发的办法推进产品研发，如思路迪与康宁杰瑞的KN035、爱科百发的AK0529。曾经，全球同步开发是高难度的代名词，但在未来将成为常态。

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