口服抗凝剂相关脑出血逆转方案的研究进展

       随着人口的老龄化和心血管疾病患病率的增加，口服抗凝剂(OAC)的人数逐年增多。研究显示，接受OAC治疗的患者脑出血(ICH)发生风险较未接受OAC治疗的患者高7~10倍。并且相比于一般的ICH患者，口服抗凝剂相关脑出血(OAC-ICH)患者的出血量更大、病死率较高以及血肿扩大(HE)率更高。因此，无论患者使用的是维生素K拮抗剂(VKA)还是新型口服抗凝剂(NOAC)，运用迅速与特定的方案逆转抗凝血状态，对降低HE率从而潜在地改善ICH的临床结局至关重要。本文综述不同OAC逆转方案的历史和研究进展，为OAC-ICH患者选择更加合理的逆转方案提供理论依据。

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       脑出血(intracerebral hemorrhage，ICH)是常见的卒中亚型，占所有卒中病例的10%~15%，也是一种常见的导致严重残疾或死亡的危重疾病^[1]。随着人口的老龄化和心血管疾病患病率的增加，口服抗凝剂(oral anticoagulants，OAC)的人数正在逐步增加。研究表明，与20世纪90年代相比，10年间口服抗凝剂相关脑出血(oral anticoagulant-associated intracerebral hemorrhage，OAC-ICH)的发生率增加了5倍，接受OAC治疗的患者ICH发生风险较未接受OAC治疗的患者高7~10倍^[2,3]。由于长期使用OAC所导致的凝血功能异常，相比于一般ICH患者，OAC-ICH患者有更高的血肿扩大(hematoma expansion，HE)风险和住院病死率，而早期纠正凝血功能障碍及清除血肿、防止HE是治疗的关键^[4,5]。钱洪波等^[6]的研究表明，OAC药物史是ICH患者急性期HE的独立危险因素，并与之发生有着极强的相关性。这些都给OAC-ICH的治疗带来了许多难题和挑战。从世界范围来看，OAC-ICH的发生率不断上升，但如何安全有效地逆转OAC-ICH抗凝状态的相关临床数据还较少，逆转方案尚无公认的标准。本综述分别对维生素K拮抗剂(vitamin K antagonists，VKA)与新型口服抗凝剂(new oral anticoagulants，NOAC)相关ICH的抗凝逆转方案与血压管理方面进行文献分析，以提高临床医师对OAC-ICH急性期管理的认知。

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       华法林是使用最广泛的VKA，通过阻断维生素K环氧化物还原酶发挥作用，从而阻止维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的形成^[7]。在既往的研究中，许多观察数据为如何逆转VKA-ICH的抗凝状态提供了很多处理经验。

1.1　VKA-ICH的监测    国际标准化比值(INR)可确定VKA抗凝活性程度和评估逆转的程度，出血并发症与INR水平直接相关，如果INR>4~5，则出血的风险显著增大^[7]。HE与ICH患者的预后息息相关，一项大型个体患者数据荟萃分析证实，在ICH超急性窗口期(<3 h)，HE的风险最大^[8]。Kuramatsu等^[9]研究评估了在OAC-ICH患者中INR值逆转与HE的相关性，其数据表明INR值在4 h内降低到<1.3与较低的HE率相关。这些研究都支持即刻和完全逆转INR值对于降低VKA-ICH的HE率至关重要。

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1.2　VKA-ICH的逆转剂

1.2.1　维生素K    几乎所有OAC-ICH患者都必须使用维生素K，否则INR将不能完全得到纠正，并可能出现反跳性凝血障碍^[3]。维生素K的作用效果相对缓慢，对OAC-ICH患者静脉注射至少12 h维生素K才能将INR降至正常水平，所以单纯使用维生素K难以迅速逆转INR值^[10]。因此，维生素K一般以辅助用药的形式应用在大多数OAC-ICH患者抗凝逆转的方案中。

1.2.2　新鲜冰冻血浆    根据2015年美国心脏协会ICH治疗指南^[11]，新鲜冰冻血浆(fresh frozen plasma，FFP)一直都是用于OAC逆转的主要治疗方法之一。VKA的应用会导致血液中凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ的大量消耗，使用FFP可迅速恢复凝血因子水平，从而纠正INR，使凝血正常化，从而防止HE^[12]。但是，FFP有几个缺点^[13]：解冻和准备的时间长、超容量负荷大，有病原体传播、输血相关急性肺损伤和输血相关循环过载的风险，这些都影响FFP的临床应用。

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1.2.3　凝血酶原复合物    自20世纪90年代以来，凝血酶原复合物(prothrombin complex concentrates，PCC)在欧洲就一直用于OAC-ICH的抗凝逆转^[14]。PCC主要有两种类型：四因子PCC(4F-PCC)，含有凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ；三因子PCC(3F-PCC)，几乎不含凝血因子Ⅶ。Al-Majzoub等^[15]研究表明，相比于3F-PCC，4F-PCC在INR逆转方面可能更有优势。近年来，关于PCC与FFP在紧急VKA逆转方面的差异已有不少研究报道，两项随机对照试验都证实了PCC在快速逆转INR方面的优势^[16,17]。然而，在这两项研究中，只有少数患者发生了ICH。为此，Steiner等^[12]研究评估了FFP与4F-PCC在VKA-ICH抗凝逆转中的安全性和有效性。试验共纳入了50例在出现症状后12 h内INR≥2.0的VKA-ICH患者，分为FFP治疗组(n＝23)和PCC治疗组(n＝27)，分别注射了20 ml/kg的FFP和30 IU/kg的PCC。结果显示，与FFP治疗组相比，PCC治疗组更有效地使INR正常化，并在3 h和24 h显著降低HE的风险。在第90天时，共发生13例死亡事件：8例(35%)发生于FFP治疗组中(其中5例发生HE)，5例(19%)发生于PCC治疗组中(均未发生HE)。这些研究支持在VKA-ICH的逆转方案中我们应优先使用PCC。此外，PCC可能的血栓风险值得在临床应用中警惕。

       根据历来研究的结果及2019欧洲卒中组织指南所示^{[12,16,17,18,19]}，4F-PCC加维生素K可作为VKA-ICH抗凝逆转的一线方案，PCC推荐剂量为25~50 U/kg。

1.2.4　重组凝血因子Ⅶa    重组凝血因子Ⅶa(recombinant factor VIIa，rFⅦa)能使ICH患者INR迅速纠正，但它不能恢复凝血酶的生成，也不能降低出血的持续时间^[20]。rFⅦa使用受限的原因还有：半衰期短，可能会导致INR反弹；高血栓事件风险；治疗费用远高于FFP与PCC^[21]。FAST试验评估了rFⅦa在ICH急性期应用的疗效与安全性，其结果表明，rFⅦa虽减少了HE，但并不能改善ICH患者的生存率和功能预后^[20]。因此，并不推荐将rFⅦa作为OAC-ICH抗凝逆转的一线方案。

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       目前市场上销售的NOAC主要分为凝血因子Ⅹa(FⅩa)抑制剂和直接凝血酶抑制剂两类。FⅩa抑制剂如阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班；直接凝血酶抑制剂如达比加群，都已被推荐用于房颤患者的卒中预防^[22]。相比于VKA，使用NOAC的颅内出血风险较小，心血管事件发生率较低，临床结局更好^[4,23]。但NOAC-ICH的发生仍然是致命的，并且缺乏标准的逆转方案。一项荟萃分析统计了2010年—2020年间使用了逆转药物的NOAC-ICH患者的病死率为20.2%^[24]，这与10年前在NOAC主要试验期间报道的37.5%~49.0%的ICH患者病死率相比更低^[25]，当时逆转药物的应用是罕见的。因此，当NOAC-ICH发生时，应用相应的逆转方案是有必要的。

2.1　NOAC-ICH的监测    与VKA不同，NOAC不需要常规的实验室检查监测，并且INR也不是NOAC相关出血患者抗凝水平的准确评价标准^[26,27]。然而，对于NOAC相关紧急大出血的患者，确定患者的抗凝活性程度和评估逆转的程度是十分重要的，但目前还没有常规实验室检测方法，用于准确地监测应用NOAC人群的临床抗凝状态。

       Cuker等^[27]对NOAC抗凝活性的实验室检测进行了系统评价，其结果显示，活化部分凝血活酶时间(APTT)和凝血酶原时间(PT)对于达比加群、利伐沙班和阿哌沙班的定量没有足够的敏感性和相关性，APTT或PT正常可能无法排除这些药物的临床相关抗凝作用；凝血酶时间(TT)则对达比加群用药十分敏感，正常的TT可以排除达比加群的临床相关抗凝作用；抗FⅩa检测水平与利伐沙班和阿哌沙班的浓度呈线性相关，可以用于测定FⅩa抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班的药物活性。在ANNEXA-4试验中观测到，抗FXa活性对有颅内出血患者的止血效果有一定的预测作用^[28]。由于TT对达比加群用药过于敏感，有研究证实稀释凝血酶时间(dTT)和蛇静脉酶凝结时间(ECT)可以准确评估达比加群的抗凝活性^[29]。遗憾的是，dTT与ECT的检测难度很高，难以作为临床常规的实验室检测手段，尤其在ICH等紧急情况下，检测dTT与ECT来评估患者的抗凝活性是不切实际的^[26]。

       综上，APTT、PT及TT可用于NOAC抗凝活性的粗略评估，而NOAC相关的特异性实验室检测如dTT、ECT、抗FⅩa试验及ETP等目前还难以作为临床常规的监测指标。且迄今还没有高质量证据表明这些实验室检测或剂量滴定会影响患者的功能结局。

2.2　NOAC-ICH的逆转剂

2.2.1　凝血酶原复合物    PCC广泛用于逆转VKA相关的出血事件，尤其是在VKA-ICH中，PCC已经成为VKA-ICH逆转方案的一线选择，并且许多研究都显示出其逆转NOAC相关出血的前景。

       在动物和非出血健康志愿者中的研究数据表明，PCC可能具有逆转FⅩa抑制剂诱导的抗凝作用的潜力^[30,31,32]。对于直接凝血酶抑制剂达比加群，尽管有指南推荐了PCC可以用于逆转达比加群的抗凝作用^[33]，但根据Eerenberg等^[30]在健康志愿者中的研究数据中并未观察到PCC逆转达比加群抗凝作用的有效性。一些接受PCC治疗的FⅩa抑制剂相关ICH患者的研究近期已经发表，一项多中心，回顾性，观察性队列研究评估了PCC在FⅩa因子抑制剂相关ICH中应用的安全性和有效性，试验共纳入663例患者，其中433例患者纳入疗效分析，结果显示，在可评估患者中，354例患者(81.8%)的止血效果评估为优良，病死率和血栓事件率分别为19.0%(126/663)和3.8%(25/663)^[34]。Castillo等^[35]研究显示了PCC对NOAC-ICH患者HE的预防作用。

       综上所述，PCC可以作为FⅩa因子抑制剂相关ICH逆转方案，并可能在一定程度上预防HE。而PCC在达比加群相关ICH中的应用，其有效性还缺乏高质量证据。

2.2.2　Idarucizumab    达比加群的特异性逆转可以通过idarucizumab来实现。Idarucizumab是一种人源化的单抗片段，于2015年获得美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)的批准，用于逆转与达比加群相关的致命性出血或需要紧急手术患者的抗凝状态。Idarucizumab与达比加群的结合亲和力是凝血酶的350倍^[36]。

       RE-VERSE AD研究的完整队列分析发表于2017年，研究共纳入503例患者，分为严重出血组(A组，n＝301)和紧急手术组(B组，n＝202)。主要终点是idarucizumab给药后4 h内，基于dTT或ECT来判定达比加群抗凝作用的最大逆转百分比。结果表明，5 g/次的idarucizumab就可以迅速、有效地逆转达比加群的抗凝作用。A组301例患者中，有98例出现颅内出血，30 d病死率为16.3%(16/98)，其中53例发生ICH，血栓事件发生率为5.7%(3/53)^[37]。没有关于ICH患者HE的数据报道。作为对比，RE-LY研究显示，服用达比加群150 mg和华法林的ICH患者的病死率分别35%和36%^[25]。然而，RE-VERSE AD研究并不是为ICH患者设计的，并且缺乏对照组，需谨慎看待在ICH患者中显示的较低病死率。近期的一项研究对所有已发表的idarucizumab治疗达比加群相关ICH患者进行了系统回顾，提供了真实的住院病死率及临床量化数据，约为9.7%~11.4%^[38]。另外，Frol等^[39]研究也表明与未经抗凝逆转的NOAC-ICH患者相比，idarucizumab治疗达比加群相关ICH患者有更好的功能结果。

       综上所述，idarucizumab可以迅速、有效地逆转达比加群的抗凝作用，并且不良事件风险及住院病死率相对较低。根据现有数据，对于服用达比加群的患者，应该在确诊ICH后尽快进行一剂5 g的idarucizumab静脉注射。

2.2.3　Andexanet alfa    Andexanet alfa(Andexanet)是一种特殊的逆转剂，于2018年获得FDA的批准用于FⅩa抑制剂相关失控出血及需要紧急手术患者的特异性抗凝逆转。它是一种重组修饰的人FⅩa诱导蛋白，不具有催化活性，但仍能以高亲和力与FⅩa抑制物的活性部位结合，中和其抗凝作用，从而恢复内源性FⅩa的活性并降低抗凝血剂活性水平^[40]。

       鉴于这些发现，ANNEXA-A和ANNEXA-R试验对阿哌沙班或利伐沙班在健康老年人中抗凝逆转作用的有效性和安全性进行了评估。结果显示，在>90%的老年健康受试者中，Andexanet迅速恢复了FⅩa的活性和凝血酶的生成，降低了FⅩa抑制剂的浓度，此研究对象为健康受试者，并不涉及出血相关紧急事件^[40]。ANNEXA-4试验的完整队列分析发表于2019年，研究纳入了352例服用FⅩa抑制剂后18 h内发生急性大出血的患者，其中包括颅内出血227例(64%)和胃肠道出血90例(26%)，治疗方案为在15~30 min内一次andexanet静脉推注，然后进行2 h的持续输注。根据研究预先设定的标准，共有254例患者纳入了疗效分析，结果显示，在可评估患者中，204例患者(82%)的止血效果评估为优良，30 d病死率和血栓事件率分别为14%(49/352)和9.7%(34/352)^[28]。作为对比，RE-VERSE AD实验显示，idarucizumab逆转达比加群30 d血栓事件发生率为4.8%(24/503)^[37]。Demchuk等^[41]针对Andexanet在FⅩa抑制剂相关颅内出血中止血功效进行了评估，研究共纳入227例颅内出血的患者，在疗效可评估的患者中有135例(78.9%)的止血效果评估为优良，30 d病死率和血栓事件率分别为15.0%(34/227)和9.3%(21/227)，这与ANNEXA-4试验显示的结果是相似的。为了探讨4F-PCC与andexanet在FⅩa抑制剂相关颅内出血中应用的差异，本文将Panos等^[34]与Demchuk等^[41]的研究进行了比对，还有部分研究评价了两者在FⅩa抑制剂相关颅内出血中的有效性及安全性^{[41,42,43,44]}，在血栓事件发生率方面，各研究结果尚存差异，这可能与样本量的差异有关，但目前可以达成共识的是，相比于4F-PCC，andexanet有着更好的止血效果与功能结局以及更低的病死率(表1)。

       遗憾的是，Andexanet与4F-PCC的中位治疗费用分别为29 970美元/人与6 925美元/例^[42]，如此高昂的价格换取尚有限的治疗效果，这显然是难以让人接受的。

2.2.4　Ciraparantag    Ciraparantag是一种人工合成的水溶性阳离子小分子，旨在通过非共价氢键和电荷-电荷相互作用特异性结合普通肝素和低分子量肝素，与NOAC也具有相似的结合特性^[45]。在最近健康志愿者中的研究表明，ciraparantag逆转了阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班及肝素的抗凝作用^[46,47,48]。作为通用逆转剂，它的效用和简单性是显而易见的，但逆转药物的真正考验是它们在大出血或紧急手术的临床环境中的表现。

       在对OAC-ICH患者进行紧急处理时，除了选择合理的抗凝逆转方案以外，严格的收缩压控制似乎也同样重要。目前美国心脏协会对脑出血患者的治疗指南建议^[11]，在ICH急性期将收缩压水平控制在<140 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。对于OAC-ICH患者，德国的一项回顾性队列研究评估了收缩压与HE的相关性，其结果显示，INR值在4 h内恢复到<1.3值加上4 h内收缩压<160 mmHg与HE率和住院病死率的进一步降低相关^[9]。在NOAC-ICH患者中，Gerner等^[49]研究同样表明了在出血发生后4 h内收缩压控制在<160 mmHg可降低患者HE的风险。可见，严格的收缩压管理无论在VKA-ICH还是在NOAC-ICH的抗凝逆转中都是尤为重要的。

       综上所述，在患者条件允许的情况下，我们倾向于以收缩压140 mmHg为目标作为OAC-ICH患者急性期的血压管理方式，这可能可以最大限度地降低HE率。

       ICH是OAC治疗最严重的并发症，对于OAC-ICH抗凝逆转方案研究目前也取得了一定的进展。对于VKA-ICH，FFP的作用不大，可能可以用于容量负荷相对稳定的患者，4F-PCC加维生素K应用于大多数VKA-ICH的急性期抗凝逆转方案中已经较为普遍。Idarucizumab可以应用于达比加群相关ICH患者的逆转方案。对于FⅩa因子抑制剂相关ICH的患者，andexanet的有效性及安全性证据最多，但由于其高昂的费用，使用PCC进行FⅩa因子抑制剂逆转仍是首要选择。Ciraparantag是一种通用逆转剂，但尚未在出血患者中进行测试。在血压管理方面，以收缩压140 mmHg为目标的管理方案已被证实可以降低血肿扩大率。目前，还有许多尚待明确的问题：第一，我们所使用的逆转方案还需进一步证实是否抑制了ICH患者的HE和改善了患者的预后；第二，如何确保这些有效的逆转方案得到全面的应用。相信在不远的未来，以上问题终将得到解决。