Nature | 再次发力!刘如谦使用碱基编辑技术治疗镰刀细胞贫血病,长期持久有效
编者按
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镰状细胞病是一种常染色体隐性遗传病,由 HBB 突变引起,通常编码成人 β-珠蛋白(βA)。尽管同种异体造血干细胞 (HSC) 移植可以治愈 SCD,但通常无法获得最佳匹配的供体,并且该手术可能导致移植排斥或移植物抗宿主病。
2021年6月2日,博德研究所David R. Liu(刘如谦)等团队在Nature 在线发表题为“Base editing of haematopoietic stem cells rescues sickle cell disease in mice”的研究论文,该研究使用定制的腺嘌呤碱基编辑器 (ABE8e-NRCH) 将 SCD 等位基因 (HBBS) 转换为Makassar β-珠蛋白 (HBBG),这是一种非致病性变异 。将编码碱基编辑器和靶向指导 RNA 的 mRNA 离体递送到 SCD 患者的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 中,导致 80% 的 HBBS 转化为 HBBG。将编辑过的人类 HSPC 移植到免疫缺陷小鼠中 16 周后,HBBG 的频率为 68%,缺氧诱导的骨髓网织红细胞镰状细胞减少了 5 倍,表明基因编辑是持久的。
为了评估 HBBS 碱基编辑的生理效应,该研究提供了 ABE8e-NRCH 并将 RNA 从人源化 SCD 小鼠导入 HSPC,然后将这些细胞移植到辐射小鼠中。十六周后,Makassar β-珠蛋白占血液中 79% 的 β-珠蛋白,缺氧引起的镰状细胞减少了三倍。与接受未编辑细胞的小鼠相比,接受碱基编辑的 HSPC 的小鼠显示出接近正常的血液学参数和减少的脾脏病理。编辑过的骨髓的二次移植证实了基因编辑在长期造血干细胞中是持久的,并表明 20% 或更多的 HBBS-to-HBBG 编辑足以进行表型拯救。人类 HSPC 的碱基编辑避免了在 Cas9 核酸酶处理后观察到的 p53 激活和更大的缺失。总之,这些发现表明 SCD 的一次性自体治疗可以消除致病性 HBBS,产生良性 HBBG,并最大限度地减少双链 DNA 断裂的不良后果。
另外,2021年2月19日,博德研究所刘如谦(David R.Liu)及哈佛医学院Dong Min共同通讯在Science 在线发表题为”Phage-assisted evolution of botulinum neurotoxin proteases with reprogrammed specificity“的研究论文,该研究开发了具有同时阳性和阴性选择的噬菌体辅助蛋白酶进化系统,并将其应用于三种肉毒杆菌神经毒素(BoNT)轻链蛋白酶。该研究将BoNT / X蛋白酶进化为单独的变异体,这些变异体优先裂解囊泡相关膜蛋白4(VAMP4)和Ykt6,进化了BoNT / F蛋白酶以选择性裂解非天然底物VAMP7,并进化了BoNT / E蛋白酶以裂解磷酸酶和肌腱同源蛋白(PTEN),但不是神经元中的任何天然BoNT蛋白酶底物。进化的蛋白酶显示出特异性的大变化(218倍到 11,000,000倍),并且可以保留其形成自我递送至初级神经元的全毒素的能力。这些发现为重新编程蛋白酶建立了通用平台,以选择性地切割具有治疗意义的新靶标(点击阅读)。—END—
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