肝硬化合并房颤的抗凝治疗？
肝硬化合并房颤的抗凝治疗进展
肝脏疾病的发生常伴有心脏电生理学的异常改变，2019年肝硬化诊疗指南中提到40%~60%的肝硬化患者存在明显心脏电生理异常，其表现主要是QT间期延长和发生心房纤颤[1,2,3,4]。有研究资料显示，即使没有潜在的心脏病，肝硬化患者发生心房颤动（atrial fibrillation，AF，简称房颤）的风险也会增加，且与肝细胞功能受损的严重程度成正比，此外，在肝硬化患者中，新发房颤与较差的长期预后相关，此类患者休克、肾功能衰竭及死亡风险均增加[5]。肝脏是维持机体凝血和抗凝动态平衡方面重要的器官。循环中大部分凝血因子、凝血抑制因子、部分纤溶系统成分及促血小板生成素均在肝脏合成。因此，肝脏疾病与凝血系统改变存在复杂的联系，肝硬化患者可能同时存在出血和血栓形成倾向。而房颤是缺血性脑卒中的独立危险因素[6,7]，抗凝治疗在房颤治疗决策中举足轻重，而无论使用何种药物进行抗凝治疗，房颤患者均应对发生血栓栓塞及出血风险进行评估。肝硬化合并房颤患者进行抗凝治疗时，常因肝细胞功能受损致使其本身出血风险增加，同时，抗凝药物均不同程度经肝脏代谢和消除，肝功能受损可导致药物体内暴露水平增加，进一步增高出血风险，使得抗凝治疗更加复杂。而目前我国房颤发生率逐年递增，出现脑卒中及重要脏器栓塞风险大，抗凝治疗必不可少，现分别对肝硬化患者、房颤患者出血及血栓风险进行阐述，并对肝硬化合并房颤患者抗凝治疗风险与获益的临床研究展开综述。
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一、房颤的常用抗凝治疗
在房颤患者中，因心房失去了有序的收缩与舒张活动，造成心房内血流动力学的改变及心室不规则的反应，常引起心房内附壁血栓的形成，从而导致全身性血栓栓塞事件。目前已有大量的临床研究显示，房颤是缺血性脑卒中的独立危险因素[6,7]，因此，抗凝治疗在房颤治疗决策中举足轻重，目前针对房颤患者的抗凝治疗主要包括口服抗凝药物及静脉和皮下注射普通肝素或低分子肝素的短期替代抗凝治疗，口服抗凝药物主要分为直接口服抗凝剂（direct oral anticoagulants，DOACs）与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists，VKAS）。DOACs包括直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）和直接Xa因子抑制剂（阿哌沙班、利伐沙班等）。其中VKAS华法林是预防房颤患者血栓栓塞事件的经典抗凝药物，而直接口服抗凝剂具有在保证抗凝疗效的同时显著降低出血风险，自2011年起，多项临床研究显示除了维生素K拮抗剂外，新的口服抗凝剂（NOAC）同样可以用于非瓣膜性房颤患者预防心源性栓塞性缺血性卒中。我国针对房颤的相关指南中建议房颤患者选择抗凝药物时，若无NOAC的使用禁忌证，首选NOAC，而中度以上二尖瓣狭窄及机械瓣置换术后的房颤患者应选用华法林进行抗凝治疗，且国际标准化比值（INR）需维持在2.0~3.0之间[8]。
无论使用何种药物进行抗凝治疗，房颤患者均应对发生血栓栓塞及出血风险进行评估，房颤患者中评估血栓栓塞危险并确定患者是否能从抗血栓治疗中受益通常是通过CHA2DS2-VASc评分来完成的，CHA2DS2-VASc积分≥２分的男性或≥３分的女性房颤患者的血栓事件发生率更高，这类患者通过抗凝治疗的临床净获益明显[8]，评估抗凝治疗的出血风险时通常使用HASＧBLED评分。值得注意的是，这些评分系统尚未在慢性肝病中得到前瞻性的验证，故在肝硬化合并房颤患者抗凝治疗的获益及风险仍尚未有明确的临床指导。
二、肝硬化患者凝血功能与抗凝治疗
1．肝硬化患者的凝血功能：
正常机体凝血、抗凝、纤溶系统相互作用并处于动态平衡的状态，肝脏在其中的每一个阶段都起着核心作用，肝细胞合成大部分的凝血因子、重要的抗凝物质如抗凝血酶-3、纤溶酶原、蛋白C等，又是合成血小板生成素（ thrombopoietn，TPO）的主要场所，血小板数量、体积与TPO水平密切相关。肝脏还可以灭活或清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等，因此，在肝硬化患者中由于肝功能障碍可致机体凝血与抗凝系统紊乱，其可体现为肝硬化患者的凝血指标存在明显异常，较健康对照组，肝硬化患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）、凝血酶时间（TT）明显延长，凝血因子Ⅰ（Fbg）明显降低，且与肝病严重程度相关[9,10,11,12]。然而，因肝硬化患者体内促凝血因子和抗凝血因子的平衡失调，偏离了正常的凝血级联反应，传统的凝血试验可能低估此类患者出血或血栓形成的风险[13]。
临床观察性研究结果显示，肝硬化患者较非肝病患者面临更高的出血和缺血性卒中风险，食管胃底静脉曲张破裂是引起肝硬化患者出血最常见的原因。可见于约50%的肝硬化患者，与肝病严重程度密切相关，约40%的Child-Pugh A级和85%的Child-Pugh C级患者发生食管胃底静脉曲张破裂出血[14]。在Shah等[15]关于肝硬化患者出血、血栓形成情况的一项前瞻性临床研究中发现，在失代偿期肝硬化患者住院期间，40%的患者发生了出血事件，7%的患者出现深静脉血栓形成。这项研究结果显示，虽然在失代偿期肝硬化患者中深静脉血栓并不少见，但出血仍是肝硬化患者主要的临床问题。
在我国的一项回顾性研究显示肝硬化患者缺血性脑卒中发生率明显升高，其被视为肝硬化患者住院死亡的独立危险因素[16]。众所周知，房颤被公认为缺血性脑卒中的独立危险因素，故此项研究进一步证实抗凝治疗对于肝硬化合并房颤患者的必要性。
2．肝硬化患者的抗凝治疗：
在肝硬化患者中，发生门静脉血栓或其他深静脉血栓时，往往需要进行抗凝治疗，目前，国内外大量研究显示，肝硬化患者预防性抗凝不仅可以减少门静脉血栓形成，还可以提高总体生存率。最有力的证据来自一项针对Child-Pugh B~C级患者的前瞻性随机对照试验，该试验旨在评估低分子肝素在预防初始门静脉血栓形成方面的疗效。其结果表明低分子肝素不仅显著降低了门静脉血栓的发生率，同时延缓了肝硬化的进展[17]。最近的一项研究也有类似的结果，该研究显示接受口服VKAS治疗的Child-Turcotte-Pugh A级肝硬化患者的失代偿率为18%，而不服用抗凝剂的患者失代偿率为39%[18]。其可能的机制为抗凝可以通过减少肝门静脉根部和肝窦内的微血栓，并阻止肝脏纤维化的进展，从而防止肝脏失代偿和改善门静脉高压[19,20,21,22]。
同时一项关于肝硬化患者抗凝治疗安全性和有效性的meta分析中，发现抗凝治疗使肝硬化门静脉血栓再通率明显提高，不良反应无明显增加。而小剂量多次使用依诺肝素比单次大剂量使用更安全（P = 0.004）。口服直接抗凝剂比传统抗凝剂更有效（P < 0.000 01），安全性更高。预防性抗凝治疗能有效预防门静脉血栓形成[23]。综上所述，肝硬化患者不仅出血风险增加，还面临高血栓事件风险，预防血栓并发症尤为关键，同时对肝硬化合并血栓栓塞患者及时给予安全有效的抗凝治疗同样至关重要。
三、肝硬化合并房颤患者抗凝治疗
肝硬化患者中，因肝硬化心肌病、心脏离子通道重构、电解质失衡、自主神经功能受损、炎症综合征等危险因素存在常导致心脏电生理异常，已有报道出现的心律失常包括房颤、心房扑动、房性和室性早搏[24]。有研究资料显示，即使没有潜在的心脏病，肝硬化患者发生房颤的风险也会增加，在一项对肝硬化人群平均9年的前瞻性临床观察随访中发现，肝硬化患者比非肝硬化患者的房颤风险相对高出46%，以男性患者更为常见，该研究显示肝硬化是发生心房颤动的独立危险因素[25]。另有研究显示，随着肝硬化严重程度的加重，房颤的发生率明显升高。此或与肝硬化患者血浆中有毒代谢物质如氨、一氧化氮、胆红素、细菌内毒素和继发于肾功能衰竭的代谢废物水平升高严重损害心肌功能，使其收缩功能及心电活动明显恶化相关[26,27]。同样值得注意的是，在肝硬化患者中，房颤与较差的长期预后相关，近期的一项研究显示，在肝硬化住院患者中，合并房颤患者病死率为非心律失常患者的200%，同时住院时间明显延长，休克、呼吸衰竭和肾功能衰竭的风险更大[6]。由此可见，肝硬化患者中，房颤的发生较为普遍，且长期预后欠佳，故此类患者应受到广泛关注并提早进行干预处理。
房颤是长期抗凝最常见的适应证，房颤患者在抗凝治疗的过程中需定期监测INR并据此调整抗凝药物的剂量，然而传统的INR在肝硬化患者中往往异常，这使得监测治疗效果变得特别困难，同时，抗凝药物往往需要肝脏代谢[28]，这在肝硬化失代偿期患者中可能会加重肝脏损伤，使肝功能进一步减退，此外，由于肝硬化患者凝血与抗凝系统平衡失调，本身也常常面临出血和血栓的风险[29,30]。综上所述，抗凝治疗在肝硬化合并房颤中的作用仍然存在争议。有研究显示，肝硬化合并心房颤动患者的抗凝治疗率为8%~22%[31,32]，而非肝硬化的房颤患者的抗凝治疗率约为50%~60%[33,34]。近期发表的关于肝硬化合并房颤患者抗凝治疗的队列研究确实表明了抗凝的益处，最有说服力的一项研究为Serper等[35]发表的一项回顾性纵向研究，同时，该研究中还发现使用华法林抗凝治疗的患者较未进行抗凝治疗的患者出血发生率更高，而使用DOAC的患者的出血情况较未抗凝治疗患者无明显差异。然而，此研究同样存在一定局限性，因其选取的研究对象多为Child-Pugh A级、B级肝硬化患者，因此，对于Child-Pugh C级患者使用抗凝治疗的安全性、有效性或出血风险无法得出结论[35]。
1．VKAs:
华法林通过影响依赖于维生素K的凝血因子（II、VII、IX、X）的羧化进而发挥抗凝血作用并降低其促凝血作用。华法林通过肝脏代谢，其代谢物通过尿液排出体外，其半衰期约为40 h[36]，华法林使用指征较为严格，且需定期监测INR水平，肝硬化失代偿期患者的凝血指标与正常人群相比明显异常，因此，华法林在晚期肝硬化中使用可能具有挑战性。目前的临床研究表明，华法林能明显降低脑卒中的发生率，但仍存在一定的出血风险。在一项对肝硬化合并房颤患者的回顾性分析中，使用华法林抗凝治疗与不进行抗凝治疗相比降低了缺血性中风的风险（1.8%比4.7%；P = 0.01），但发生出血的风险更高（9.6%比6.2%）在其亚组分析中，早期肝硬化（Child-Turcotte-Pugh评分A级）患者卒中风险更低，且发生出血的风险没有明显增加，而肝硬化程度较高（Child-Turcotte-Pugh评分B、C级）的患者发生出血的风险明显更高[37]。同样一项包含7项队列研究，涉及19 798例肝硬化合并房颤患者的meta分析中同样发现与未进行抗凝治疗的患者相比，应用华法林抗凝治疗可降低卒中的发生风险，而不会显著增加出血的风险[38]，然而，在另一项对465例肝硬化合并房颤患者的回顾性分析中，使用华法林抗凝治疗的患者与不使用抗凝治疗的患者之间缺血性中风的发生率相当，但发生出血事件的风险更高（5.9%比2.6%；P < 0.05）[39]。根据上述研究，应用华法林抗凝治疗在降低脑卒中的发生有潜在益处，可以考虑用于肝硬化合并房颤患者，但应该考虑结合患者肝硬化程度及其凝血功能进行治疗，同时还应考虑到各种药物、饮食的相互作用对其疗效的影响，同时应定期监测。
2．DOACs：
DOACs是一种新型的抗凝血剂，它可以直接抑制Xa因子（apixaban、倍他沙班、endoxaban和rivaroxaban）或凝血酶（dabigatran）的激活。近期的一项荟萃分析发现患有房颤的肝硬化患者使用DOACs抗凝治疗较华法林显著降低了缺血性中风、大出血和脑出血的风险，同时使用DOACs抗凝对这类患者发生消化道出血事件没有显著影响[40]。而一项针对肝硬化合并房颤患者的大型队列研究同样发现抗凝治疗可降低肝硬化患者的全因死亡率及发生卒中的风险，但应用DOACs的患者出血风险更低[35]。此外，来自国内的一项关于肝硬化合并房颤的抗栓治疗研究结果提示，房颤合并Child-Pugh A级肝硬化，DOACs均可应用；若房颤合并Child-Pugh C级肝硬化，口服抗凝剂均不建议应用；合并Child-Pugh B级肝硬化，出血风险高的患者长期抗凝治疗中可选用小剂量达比加群酯[41]。基于以上研究，在肝硬化合并房颤患者中，选择DOACs抗凝治疗似乎比维生素K拮抗剂有潜在的优势，但这些研究仍存在局限性，因为这些研究设计通常仅限于回顾性的观察性数据库分析，未来只有前瞻性研究才能确定DOACs是否比华法林对肝脏相关预后有更好的影响。
四、小结
根据目前的临床研究，抗凝治疗在降低房颤患者发生缺血性卒中的风险方面有明显的益处，现有的观察数据表明，在肝硬化人群中也可以看到这一益处。同时，有研究表明，抗凝治疗在降低肝功能失代偿及心血管不良事件的发生率方面也有一定作用，但同时抗凝治疗也存在一定风险，对于Child-Pugh A级的肝硬化患者，合并房颤发生时，抗凝治疗的获益可能更大，出血风险低，而失代偿期的肝硬化患者（Child-Pugh B、C级）可能有更高的出血风险，当开始抗凝时，华法林和DOACs都是改善患者预后的选择，但目前的研究表明DOACs与华法林相比，出血风险更小。目前仍需要进行前瞻性研究，以更好地了解抗凝药物在代偿性和失代偿性肝硬化患者中的安全性和有效性。
引用：任洁雅,李新婷,龙敏聪,等.肝硬化合并房颤的抗凝治疗进展[J].中华肝脏病杂志, 2023, 31(5): 551-555.
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