慢性肾脏病合并结核病的治疗（指南共识）
慢性肾脏病合并结核病患者的治疗
目前为CKD合并结核病患者制定合适的治疗方案仍然是难点。需兼顾两种疾病特点进行综合治疗。
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一、CKD的治疗
9.并发症需综合治疗，纠正贫血，防止消化道出血，高凝状态者需用抗凝治疗。病情进展者宜及早开始透析治疗。
二、抗结核治疗
1.治疗原则
抗结核治疗必须遵循“早期、适量、联合、规律、全程”的原则进行，由于CKD患者常合并其他基础疾病，制定抗结核治疗方案须综合考虑患者年龄、整体健康情况、合并症、感染部位、耐药性、GFR下降对药物代谢动力学影响等因素，在治疗时间、药物种类、药物剂量、给药间隔、疗程等方面进行个体化综合治疗。
2.CKD患者抗结核药物的药代动力学特征
CKD患者因为GFR下降、低蛋白血症、使用免疫抑制剂、合并症以及透析等原因影响药代动力学，抗结核治疗不良反应比普通结核患者明显增高［35, 36, 37, 38, 39, 40, 41］。
（1）异烟肼（isoniazid，INH，H）［42］：
主要经肝脏代谢。相对分子质量为137，血浆蛋白结合率仅0~10%，大部分通过肝脏乙酰化为乙酰异烟肼、异烟酸等，最后与少量原形药一起由肾排出。肝、肾功能不全时半衰期可能延长。CRF患者无需调整剂量。可经血液透析与腹膜透析清除，血液透析中异烟肼的清除率大约为150 ml/min，5 h血液透析可清除药物总量的73%，故建议在透析结束后给药［43, 44］。国外有研究用在血液透析后双倍剂量给药，每周3次，药物峰值浓度高，但不良反应发生率亦高［45］。药代动力学研究显示，肾衰竭时异烟肼乙酰化减慢，其半衰期延长45%。但不良反应发生率并未因此增加，亦不需要监测药物浓度。此外，有证据表明降低剂量不但减低药效，耐药风险也增加。所以，尽管肾衰竭患者在使用异烟肼时更容易出现神经毒性，但仍不推荐减轻剂量。
（2）对氨基水杨酸异烟肼（isoniazid aminosalicylate，Pa）：
本品为INH与对氨基水杨酸（p-aminosalicylic acid，PAS）的化学合成物。口服后迅速自胃肠道吸收，并分布于全身组织和体液中，在体内逐渐分解为INH和PAS。大部分在肝中乙酰化而成无活性的代谢物，主要经肾脏排泄。其药代动力学尚不完全明确。
（3）利福霉素类：
主要自肝胆系统代谢。
利福平（rifampicin，RFP，R）相对分子质量为823，血浆蛋白结合率80%~91%，大部分经肝脏代谢成有抗菌活性的代谢物去乙酰利福平，水解后形成无活性的代谢产物自尿液排出。主要经胆和肠道排泄，CRF患者无需调整剂量，不易被血液透析或腹膜透析清除［46, 47, 48］。利福平应用过程中偶可发生急性过敏性间质性肾炎和肾间质纤维化，主要发生在间歇性的含利福平方案治疗过程中，如果早期发现并及时治疗，通常可逆［49］。
利福喷丁（rifapentine，Rft）相对分子质量为877，血浆蛋白结合率>98%。主要在肝内去乙酰化，但比利福平慢，生成活性代谢产物25-乙酰化利福喷丁，其血浆蛋白结合率为93%。药物及其代谢产物主要经胆和肠道排泄，仅17%经肾脏排泄。CRF患者无需调整剂量［50, 51］。
利福布汀（rifabutin，Rfb）相对分子质量为847，血浆蛋白结合率72%~85%。经肝内药酶代谢，主要代谢产物为25-O-去乙酰利福布汀和31-OH-利福布汀，前者有与原药相同的抗菌活性，后者抗菌活性为原药的1/10。药物经消化道吸收后能迅速经胆汁排泄，经尿排泄的原形药物极少。针对肾功能不全患者的研究提示，当GFR 30~60 ml·min-1·1.73 m-2时，药时曲线下面积（AUC）增加了41%；GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时，AUC增加了71%，因此建议对CRF患者减少利福布汀的剂量［52］。
（4）吡嗪酰胺（pyrazinamide，PZA，Z）：
主要经肝脏代谢。相对分子质量为123，血浆蛋白结合率10%~20%，在肝中水解为有抗菌活性的代谢产物吡嗪酸，继而羟化成无活性产物经肾排泄。半衰期为9~10 h，肝、肾功能不全者可能延长，有研究发现尿毒症患者存在药物蓄积或代谢延迟现象，有效血药浓度可以维持在48 h后，故CKD 4~5期患者药物剂量应适当调整。血液透析4 h可减低吡嗪酰胺血药浓度的55%，血中吡嗪酸浓度减低50%~60%，推荐透析前24 h或透析后服药，以保证有效血药浓度，推荐剂量为35 mg·kg-1·d-1、每周3次。腹膜透析不能清除吡嗪酰胺［53］。
（5）乙胺丁醇（ethambutol，EMB，E）：
主要经肝脏代谢。相对分子质量为204，血浆蛋白结合率20%~30%，80%以原型经肾脏排出，半衰期3~4 h，肾功能减退者可延长至8 h。乙胺丁醇最常见不良反应为球后视神经炎，CKD患者发生频率比常人高。用药前应作基础视力、视神经、色觉检查，用药后每月询问并核查是否有可疑球后视神经炎，有迹象时即应停药。GFR<70 ml·min-1·1.73 m-2时需要调整药物剂量，CKD4~5期患者的推荐剂量为15~25 mg·kg-1·d-1、每周3次。乙胺丁醇可经血液透析和腹膜透析清除，因此建议在透析结束时用药［54, 55］。
（6）氨基糖苷类：
具明显肾脏毒性，且主要经肾脏代谢，CRF患者应避免使用，必须使用时，需减量并严密观察。推荐对患者进行血药浓度监测。链霉素、卡那霉素、阿米卡星（amikacin，Am）和卷曲霉素（capreomycin，Cm）的相对分子质量分别为581、582、585、766，血浆蛋白结合均低（0~25%），多数在10%以下。约80%的链霉素、卡那霉素、阿米卡星和卷曲霉素以原型经尿液排出。链霉素的听神经损害较大，但肾脏毒性较其他氨基糖苷类小。氨基糖苷类为水溶性药物，容易被透析清除，若血液透析前给药，40%的药物可被清除。CRF患者的氨基糖苷类药物推荐剂量为12~15 mg·kg-1·d-1、2~3次/周。此类药物对结核分枝杆菌的杀菌作用均为浓度依赖型，故不推荐减少单次给药剂量，以减少耐药风险［56］。
（7）氟喹诺酮类：
主要经肾脏代谢。氧氟沙星、左氧氟沙星（levofloxacin，Lfx）及莫西沙星（moxifloxacin，Mfx）的相对分子质量分别为：361、370、401。氟喹诺酮类药物经肾脏代谢的程度各不同：氧氟沙星、左氧氟沙星都依赖肾脏清除，90%以上以原形自肾脏排出，CRF或透析患者应适当减量；莫西沙星为肝肾双通道代谢药物，约45%经肾脏代谢，52%经肝脏代谢，CKD患者可按常规剂量使用［57, 58, 59］。氟喹诺酮为浓度依赖型药物，抗结核治疗时应单次足量给药，因此在CRF患者中，氧氟沙星、左氧氟沙星的推荐用法为3次/周，每次足量应用。氟喹诺酮类药物与环孢素合用，可使后者的血药浓度升高，必须监测环孢素血药浓度，并调整剂量。血液透析对氟喹诺酮类药物清除率低，透析后无需补充。
（8）环丝氨酸（cycloserine，Cs）：
主要经肾脏排泄。相对分子质量为102，血浆蛋白结合率非常低，65%以原形自肾脏排出，其余35%在体内代谢分解。肾功能不全者可在体内蓄积，对肾功能降低、用药量>0.5 g/d以及出现毒性体征和症状的患者，每周至少应监测1次血药浓度，并调整给药剂量以使血药浓度维持在30 mg/L以下。血液透析可清除56%的环丝氨酸。美国胸科协会推荐CRF患者减量应用，250 mg/d或透析后500 mg/次、3次/周。需监控环丝氨酸的神经毒性［60］。
（9）对氨基水杨酸：
主要经肝脏代谢。相对分子质量为153，血浆蛋白结合率15%，14%~33%以原形经肾排出。CRF患者无需调整剂量。血液透析仅能清除6.3%的对氨基水杨酸，但其代谢产物乙酰对氨基水杨酸却大部分可以清除［61］。
（10）乙硫异烟胺/丙硫异烟胺（ethionamide，Eto/protionamide，Pto）：
主要经肝脏代谢。相对分子质量分别为166和180，血浆蛋白结合率约为10%。在肝脏代谢后经肾排出，1%为原形，5%为有活性代谢物，其余均为无活性代谢产物。CRF患者无需调整剂量。血液透析不能清除。此类药物为维生素B6拮抗剂，可增加其肾脏排泄率，联合治疗时需增加维生素B6的剂量［62, 63］。
（11）氯法齐明（clofazimine，Cfz）：
主要经肝脏代谢。相对分子质量为317，0.01%~0.41%经肾脏排出，约11%~66%的药物经粪、胆汁排泄，少量由痰液、汗液、皮脂和乳汁排出。CRF患者无需调整剂量。药物具有高亲脂性，主要沉积于脂肪组织和网状内皮系统中，自组织中释放很慢，排泄也极缓慢，反复给药的血浆半衰期约70 d，CRF患者更容易蓄积并导致皮肤、毛发变色，光敏、视觉障碍，使用时应注意［64］。
（12）利奈唑胺（linezolid，Lzd）：
主要通过吗啉环氧化代谢，不受肝肾功能影响。相对分子质量为337，血浆蛋白结合率约为31%。70%的利奈唑胺主要在血浆和组织内通过吗啉环氧化，它可产生两个无活性的开环羧酸代谢产物：氨基乙氧基乙酸代谢物（a）和羟乙基氨基乙酸代谢物（b）。药物约有30%以原型、40%以代谢产物b、10%以代谢产物a经过尿液排泄；约有6%的代谢产物b和3%的代谢产物a经过粪便排泄。为非酶途径代谢，与细胞色素P450系统无关。由于吗啉环氧化酶广泛存在于机体内，因此利奈唑胺的代谢清除基本不受基因多态性或肝肾功能影响。CRF患者无需调整剂量。由于缺乏对两种主要代谢产物在体内蓄积的临床意义的认识，对肾功能不全患者应权衡应用利奈唑胺与其代谢物蓄积潜在风险间的利弊。利奈唑胺及其2种代谢产物都可通过透析清除。利奈唑胺给药3 h后开始血液透析，在大约3 h的透析期内可清除约30%的药物剂量，因此应在血液透析结束后给药［65］。
（13）贝达喹啉（bedaquilin，Bdq）：
主要通过肝脏代谢。相对分子质量为671，血浆蛋白结合率>99.9%。贝达喹啉的体外代谢研究结果发现，肝脏中细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）与其代谢有密切关系。CYP3A4是一种主要的细胞色素P450酶同工酶，该酶可将贝达喹啉在肝脏中氧化降解为N-单去甲基代谢物（M2），M2抗结核分枝杆菌的活性不强，仅为贝达喹啉的20%~60%，但M2血浆浓度升高可能导致QT间期延长。贝达喹啉以原型通过肾脏排泄的量≤0.001%。轻或中度肾功能下降的患者用药时不需要调整剂量，CKD 4~5期及透析患者应谨慎使用。贝达喹啉与CYP3A4诱导剂（如利福霉素类、依法韦仑等）联用时，可降低贝达喹啉的血药浓度，减弱其疗效；反之，贝达喹啉与CYP3A4抑制剂（如蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗生素和唑类抗真菌药物）联用时，贝达喹啉的血药浓度升高，不良事件发生的风险增加［66］。
（14）德拉马尼（delamanid，Dlm）：
人类中德拉马尼的完整代谢特征尚未完全阐明。轻或中度肾功能下降患者不需要调整剂量。没有关于CKD 4~5期患者使用德拉马尼的数据，不推荐使用。
（15）阿莫西林-克拉维酸钾（amoxicillin and clavulanate potassium，Amx-Clv）：
药代动力学尚不明确。相对分子质量为：阿莫西林419；克拉维酸钾237。血浆蛋白结合率为：阿莫西林18%；克拉维酸25%。阿莫西林经肾脏代谢，8 h尿液排出率为50%~78%；克拉维酸的8 h尿液排出率约为46%。GFR>30 ml·min-1·1.73 m-2时药物无需减量；GFR 10~30 ml·min-1·1.73 m-2时：2 000 mg/d，2次/d；GFR<10 ml·min-1·1.73 m-2时：1 000 mg/次、1次/d；血液透析患者：250~500 mg/次、1次/d。血液透析可清除阿莫西林和克拉维酸，并影响本品中阿莫西林的血药浓度，因此血液透析过程中及结束时需加服本品1次［67］。
（16）亚胺培南-西司他丁（imipenem-cilastatin，Ipm-Cln）：
主要通过肾脏代谢。相对分子质量为：亚胺培南317；西司他丁380。血浆蛋白结合率为：亚胺培南13%~21%；西司他丁40%。亚胺培南在肾脏中通过脱氢肽酶-1代谢，代谢产物主要经尿液排出，其中约70%为原形药物。CRF患者需要调整药物剂量；GFR 20~40 ml·min-1·1.73 m-2时：500 mg/次、每8 小时1次；GFR<20 ml·min-1·1.73 m-2时：500 mg/次、每12小时1次；GFR≤5 ml·min-1·1.73 m-2时禁用，除非在48 h内进行血液透析。血液透析可清除亚胺培南与西司他丁，应在血液透析后每12小时给药1次［68］。
（17）美罗培南（meropenem，Mpm）：
主要通过肾脏代谢。相对分子质量为437，血浆蛋白结合率约2%。主要通过肾小管分泌和肾小球滤过排泄，服药12 h后约有70%的药物以原形经尿液排出。CRF患者需要调整药物剂量，GFR 20~40 ml·min-1·1.73 m-2∶750 mg/次、每12小时1次；GFR<20 ml·min-1·1.73 m-2时：500 mg/次、每12小时1次。血液透析可清除美罗培南，应在血液透析后给药［69］。
成人CRF或透析患者抗结核药物的具体剂量推荐，见表3。
3.CKD患者抗结核药物的选择和方案推荐
（1）CRF患者抗结核药物选择原则：
CRF患者制定抗结核治疗方案时，应尽量选择经肝脏、肝肾双通道或者肝肾之外代谢通路的药物；具明显肾脏毒性，且主要经肾脏代谢的药物应避免使用。
CRF患者可常规使用的药物：异烟肼、利福平、利福喷丁、莫西沙星、乙（丙）硫异烟胺、对氨基水杨酸、利奈唑胺、氯法齐明；需要减量使用的药物：利福布汀、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丝氨酸、亚胺培南/西司他丁、美罗培南、阿莫西林/克拉维酸钾；避免使用的药物：链霉素、阿米卡星、卷曲霉素。没有成熟证据，需密切观察下应用的药物：贝达喹啉。
（2）CKD患者抗结核治疗方案推荐：
单纯GFR轻度下降（60~89 ml·min-1·1.73 m-2）的患者，抗结核治疗方案应按照抗结核治疗的国家规范和指南进行，无需降低抗结核药物剂量；对于GFR降低明显的CKD患者，主要为CKD 3b、4~5期以及接受透析的群体，抗结核治疗方案必须要根据GFR进行调整。现有的推荐用法及用量绝大多数来自血液透析患者的研究和数据，药代动力学研究相对透彻。由于腹膜透析为个体化治疗方式，每个患者每日透析的剂量、透析的时长、每周的尿素清除指数Kt/V值均不相同，目前国内外尚无腹膜透析患者抗结核治疗方案的研究数据，因此腹膜透析患者抗结核治疗方案均比照血液透析患者推荐方案，建议在抗结核治疗过程中加强对抗结核药物血药浓度的监测，随时调整服药剂量和时间。肾移植患者的抗结核治疗方案需要根据GFR的实际情况来制定，若移植肾功能正常无需调整剂量；若GFR下降，就需要根据GFR水平降低部分抗结核药物的使用剂量，具体见下：
当GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时，抗结核治疗推荐方案如下：
初治结核病：2HRZ3E3/4HR。
异烟肼300 mg/d、1次/d；利福平450~600 mg/d（体质量<50 kg、450 mg/d；体质量≥50 kg、600 mg/d）、1次/d；吡嗪酰胺1500 mg/d（或25~35 mg·kg-1·次-1）、3次/周；乙胺丁醇750 mg/d（或15~25 mg·kg-1·次-1）、3次/周。粟粒型肺结核或结核性胸膜炎疗程可适当延长，强化期为3个月，巩固期6~9个月，总疗程9~12个月。肺外结核病的疗程需参照国家的相应指南延至12个月甚至更长。
复治结核病：3HRZ3E3（Lfx3/Mfx）/6HRE3（Lfx3/Mfx）。
HRZE用法同前。左氧氟沙星400~600 mg/次、3次/周；莫西沙星400 mg/d、1次/d。对所有复治结核病的患者进行药物敏感性检测，包括表型药敏和分子药敏检测，根据耐药的结果进行方案制定。强化期包括4个以上的有效药物，巩固期包含3个以上的有效药物。若发现方案中有除外利福平之外的单个药物耐药，可给予氟喹诺酮类药物替代，更推荐应用莫西沙星。粟粒型肺结核或结核性胸膜炎及肺外结核病疗程可延至12个月甚至更长。
耐多药及利福平耐药结核病：6Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3Pas（Pto）/12Mfx（Lfx3）LzdCfzCs3。
莫西沙星400 mg/d、1次/d；利奈唑胺300~600 mg/d、1次/d；氯法齐明100~300 mg/d、1次/d；丙硫异烟胺600~800 mg/d、2~3次/d；对氨基水杨酸800~1 200 mg/d、1~3次/d；左氧氟沙星750~1 000 mg/次、3次/周；环丝氨酸250 mg/d、1次/d或透析后500 mg/次、3次/周。应根据药物的有效性和安全性、DST方法的可靠性及结果的可信度、患者既往用药史、药物耐受性及潜在的药物间相互作用等选用药物。耐多药结核病治疗方案中使用的抗结核药物分为3组：A组：首选药物，包括：左氧氟沙星或莫西沙星、贝达喹啉、利奈唑胺。B组：次选药物，包括：氯法齐明、环丝氨酸。C组：备选药物，依次为：吡嗪酰胺、乙胺丁醇、德拉马尼、丙硫异烟胺、阿米卡星或卷曲霉素、对氨基水杨酸、亚胺培南/西司他丁或美罗培南。选药顺序：应首先选用所有的A组3种药物，接着选用B组2种药物，若A和B组中的药物不能使用时可以选用C组药物，以组成有效的治疗方案；口服药物优先于注射剂；强化期至少由4种有效抗结核药物组成、巩固期至少有3种药物继续治疗。氨基糖苷类药物的肾毒性较大，应避免应用。德拉马尼缺乏CKD 4~5期及透析患者使用的数据，不推荐使用。贝达喹啉在CKD 1~3期患者用药时不需要调整剂量，CKD 4~5期及透析患者应谨慎使用。
4.CKD合并结核病患者抗结核药物应用注意事项
（1）异烟肼和利福平主要经肝脏代谢，肾功能下降时均无需调整剂量。
（2）吡嗪酰胺主要经肝脏代谢，但CKD 4~5期以及血液透析患者代谢物排泄功能受损，可能导致尿酸潴留和痛风，因此当GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时，吡嗪酰胺宜调整为每周3次。
（3）乙胺丁醇和氨基糖苷类药物80%经肾脏排出，当GFR<70 ml·min-1·1.73 m-2时，乙胺丁醇调整为每周3次；当GFR<30 ml·min-1·1.73 m-2时，不建议使用氨基糖苷类药物。
（4）莫西沙星为氟喹诺酮类中经肾脏代谢程度最低的药物，常用于替代乙胺丁醇，肾功能下降时无需调整剂量；应密切注意氟喹诺酮类药物在透析患者中诱发的神经精神症状。
（5）在CKD 4~5期患者中需要注意利奈唑胺的骨髓抑制，包括贫血加重、白细胞减少和血小板减少，建议每周进行全血细胞计数的检查。
（6）治疗过程中密切监测肾脏功能，肾脏疾病进展时应及时分析原因，必要时调整抗结核药物的剂量或种类。有条件的情况下可监测抗结核药物的血药浓度，根据血药浓度调节抗结核药物剂量。
（7）血液透析患者的最佳给药方法仍有争议。对包含乙胺丁醇及吡嗪酰胺的方案，透析前4~6 h给药可减少药物不良反应，但存在过早清除药物的风险；透析后给药亦可造成透析期间药物浓度过高。给药方法需要结合患者情况予以平衡。对包含乙胺丁醇及氨基糖苷类药物的方案，监测药物峰值（给药后1 h）和低谷（给药前）是必须的［45］。
（8）腹膜透析患者的结核药物药代动力学尚不清楚。有研究表明异烟肼、利福平、吡嗪酰胺在接受腹膜透析的肺结核及肺外结核患者中无需调整剂量。利福平有相对分子质量高、脂溶性强及易与蛋白结合等特点，腹膜透析不易透出，但腹膜透析液中仍有少量利福平渗出，提示腹膜透析时利福平用量可能不足，需酌情增加利福平的剂量［36］。
（9）关注抗结核药物与其他药物的相互作用。利福平诱导包括尿苷二磷酸葡醛酸转移酶、单胺氧化酶、谷胱甘肽转化酶和细胞色素酶P450在内的肝酶活性增加，降低常用钙调磷酸酶抑制剂（如环孢霉素和他克莫司）及肾上腺皮质激素的水平，使同种异体移植排斥反应的风险增加33%［37, 38］。与利福平相比，利福布汀的细胞色素P450诱导作用较弱，与这些药物的相互作用要小得多，因此建议肾移植后患者使用利福布汀；接受利福平治疗的肾移植患者需要适当增加免疫抑制剂的剂量，皮质类固醇剂量需增加1倍［39，45］。另外利福平亦可明显降低钙离子拮抗剂的降压效果，导致CKD（尤其是透析）患者的血压难以控制，血压的增高会进一步加重肾脏损伤，因此在积极调整降压药物种类的同时还需酌情调整利福平的应用［73］。
（10）血液灌流技术是一种特殊的血液透析方法，通过体外循环灌流器来吸附体内的毒物、药物及代谢产物等中大分子，改善尿毒症脑病、尿毒症神经病变、皮肤瘙痒等症状。对于血浆蛋白结合率较高的抗结核药物血液灌流会清除大部分药物，导致血药浓度明显降低，影响抗结核治疗效果。因此，在抗结核治疗过程中除非出现药物过量或者中毒等症状，不建议定期做血液灌流治疗。
内容选自: 中华医学会结核病学分会. 慢性肾脏病合并结核病的治疗专家共识（2022版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2022, 45(10) : 996-1008.
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