临床常见药物导致肾损伤的诊治
药物因素所导致肾损伤的发生率逐渐增高，已成为急性肾损伤(AKI)的重要致病原因。在中国，约有40%的AKI是由于药物的肾毒性引起，接近70%的AKI患者在AKI发展之前或之时有肾毒性药物暴露。日本一项涉及26 000余人的回顾性统计分析发现，药物性肾损伤(Drug－induced kidney disease，DIKD)的病例数随年龄的增加而增多，在60～70岁的老年群体中达到高峰，接近90%。Mehta等参考国际严重不良事件联合会着手制定药物相关不良事件的标准，整合了国际多中心观察性队列研究后，将DIKD分为急性肾损伤、肾小球功能失调、肾小管功能失调以及肾石症/结晶尿。
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1 急性肾损伤(AKI)
药物导致的AKI包括急性肾小管坏死(acute tubular necrosis ，ATN)、急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis ，AIN)及渗透性肾炎。临床上老年人和儿童易因药物引起血流动力学改变最终诱发AKI。
1.1 急性肾小管坏死(ATN)
引起ATN常见的药物有万古霉素、造影剂、氨基糖苷类抗生素、第一代头孢菌素、磺胺类药物、两性霉素、环孢素、顺铂和异环磷酰胺。万古霉素与阿昔洛韦、两性霉素B或哌拉西林－他唑巴坦同时使用时都可以显著增加了AKI的风险。回顾性研究中，万古霉素与哌拉西林－他唑巴坦联用时发生的AKI几率可超过5倍。Bamgbola的研究表明：药物负荷量、治疗时间(超过7 d)是其肾毒性的主要因素。因此，在应用万古霉素时，临床医师要注意其使用的剂量、疗程及其与其他药物的配伍。
造影剂肾病(contrast－induced nephropathy，CIN)已成为院内获得性急性肾损伤的第三位病因。①造影剂可作用于肾脏血管平滑肌，引起肾脏血管的持续收缩，使肾髓质缺血缺氧；②促进肾小管上皮细胞内氧自由基产生，造成肾小管的氧化应激损伤；③造影剂的高渗压对内皮与肾小管上皮细胞有直接细胞毒效应。原有的CKD、充血性心力衰竭、高龄、糖尿病、造影剂的种类、使用频率和剂量与发病密切相关。
①不同类型的低渗造影剂对造影剂相关性AKI的发生无差异；③在静脉用生理盐水的患者中，使用N－乙酰半胱氨酸(N－acetylcysteine，NAC)能降低使用低渗造影剂患者的造影剂相关性AKI；④在静脉使用晶体液和NAC的患者中，使用他汀类药物能降低造影剂相关性AKI；而单独使用他汀类药物未能降低造影剂相关性AKI。因此在防治CIN的过程中需充分评估CIN危险因素，合理选择造影剂，减少造影剂使用剂量，利用水化或者有效药物做好预防工作。
1.2 肾性－急性间质性肾炎(AIN)
AIN是被公认的导致AKI的常见病因，约占15%～20%；其中，药物占所有AIN病例的70%。Muriithi等发表了从1993年到2011年中133例被活检证实的AIN患者的病例分析，发现诱导AIN的主要药物分别有：抗生素49%，质子泵抑制剂(PPI)14%，非甾体抗炎药(NSAIDs)11%；其中奥美拉唑(12%)，阿莫西林(8%)和环丙沙星(8%)是最常见的三种药物。
①老年人发生的AIN更多是由药物诱导的，而来于自身免疫或其他原因显著更少；②在药物中，质子泵抑制剂诱导的AIN在老年人群体发生率更高，症状更不典型，但引起严重AKI的发生率较小；③AIN在老年人群体中的血肌酐高峰更高，AKI发生更严重，并且需要透析的可能更大。
青霉素类抗生素主要通过肾小管分泌而排泄，并在肾髓性和肾小管中的间质药物浓度最高，因而有较多的药物半抗原与肾间质和肾小管的蛋白质相结合成稳定的抗原，进而导致急性过敏间质肾炎。
利福平与血浆蛋白结合后才具有抗原性，该复合物激活免疫系统，产生抗RFP抗体。RFP在体内与抗体结合，形成利福平－抗利福平抗体"三重复合物"，在补体参与下，导致细胞损伤及AIN。
PPI导致AIN中，以奥美拉唑是最常见的。患者很少有过敏症状或体征，并且在暴露后许多个月可能发展AIN，平均10～11周，晚至9个月。其中比较常见的症状是白细胞尿、血尿和少量蛋白尿。
对于无反应者可能还需要4～6周的皮质类固醇疗程来改善肾功能；由于在临床易被忽视，不少患者也会发展成慢性肾脏疾病。在AIN中，类固醇的使用和时机仍然是有争议的问题。大多数回顾性报告表明类固醇似乎在AIN中发挥有益的作用。尤其是在停止相关毒性药物后肾损害持续存在、活检显示纤维化、与永久性损伤风险增加有关的肉芽肿性损伤的患者中，类固醇的使用更是值得推荐。治疗过程应该是短暂的，如果在治疗4周后没有观察到反应，类固醇需逐渐减少和停止。在肾功能快速恶化的情况下，应考虑在开始透析治疗之前用类固醇冲击疗法。
1.3 血流动力学改变
药物可以通过引起血流动力学改变，使皮髓质血流重新分布，球管反馈系统作用消失导致髓质缺血进而引起肾损伤。目前常见的药物主要药物有：利尿剂、NSAIDs、ACEI、环孢素、两性霉素B、肾上腺素、去甲肾上腺素、麦角胺、大剂量多巴胺等。
当存在高龄、合并其他用药(如合并NSAID药物、血管紧张素抑制剂等)以及一些潜在低灌注状态(如肾动脉狭窄、有效循环血量降低、充血性心力衰竭、肝硬化等)肾病综合征、充血性心力衰竭等危险因素时更应特别注意慎用利尿剂的剂量。
关于选择性COX－2抑制剂对肾脏是否也有损害作用，目前还是存在许多争议。RAS系统拮抗剂药可减少尿蛋白及延缓肾病进展，但当其和利尿剂和(或)NSAID时有可能增加AKI发生的风险。Dreischulte曾将78 379例使用RAS系统拮抗剂和(或)利尿剂和(或)NSAID进行病例对照研究，两种药的联合运用和三种药联用都可以造成了AKI风险的明显增加，并且在年龄75岁以上和合并肾损伤患者的AKI风险达最高。因此，在应用RAS系统拮抗剂尽量避免同时服用大剂量利尿剂或NSAID等药；有严重呕吐、腹泻暂停服用；双侧肾动脉狭窄患者避免使用；在治疗初期也需要时常监测血肌酐的变化，从而及时做出药物的调整方案。
药物性相关AKI的危险因素有心功能不全、危重疾病、肿瘤、肾病综合征、新生儿以及血容量减少。基于肾小管上皮细胞急性损伤后的强大增殖能力为AKI的完全性组织修复提供了可能，促进肾小管上皮细胞正常增殖是AKI预后的重要研究方向之一。因此未来的治疗方向包括抗氧化剂、粘附分子、血管的介质或间充质干细胞治疗。
2 肾小球功能失调
药物介导的肾小球性损伤相对其他类型的药物性肾损伤不常见。其中局灶节段性肾小球硬化(focal and segmental glomerulosclerosis，FSGS)、微小病变肾病(minimal－change disease，MCD)、血栓性微血管病(thrombotic microvascular disease，TMA)主要与肾小球固有细胞(足细胞和内皮细胞)的损伤有关。而抗中性粒细胞胞质抗体相关性血管炎(ANCA－associated vasculitis，AAV)、药物性狼疮(drug－induced lupus，DIL)、膜性肾病(membranous nephropathy，MN)则与药物导致自身免疫反应失调关系密切。
2.1 足细胞损伤
药物导致肾小球足细胞损伤主要表现为FSGS和MCD。干扰素、双膦酸盐、锂剂是引起MCD和FSGS的常见药物。
目前报道表明了IFN－α及β可引起MCD、经典型FSGS及塌陷型FSGS ，而IFN－γ多导致经典型FSGS或塌陷型FSGS。学者们也发现IFN导致的塌陷型FSGS与APOL1基因突变有很大关系。APOL1基因变异赋予FSGS的发展风险，并且在黑人患者中更快地进展到ESRD。IFN导致FSGS和MCD的机制比较复杂，少部分还与TMA性肾损伤有关。而在IFN导致的MCD或FSGS的患者中，停止使用IFN并加用类固醇疗法是有效的方法。
2.2 内皮细胞损伤
药物通过多种机制促进这种形式的内皮损伤，包括直接损伤内皮细胞从而引起vWF多聚体及纤溶酶原激活抑制物的释放，如氯吡格雷和吉西他滨；或诱导血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS－13)的自身抗体产生，如丝裂霉素C、噻氯匹定、IFN。抗血管生成药包括单克隆抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)抗体贝伐单抗，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼等。抗血管生成药对肾脏的副效应主要是干扰肾脏中VEGF相关血管正常生成和组织修复，而VEGF和肾小球的完整性密不可分。VEGF表达的进行性抑制与肾小球内皮细胞增生，肾小球动脉瘤变性，肾小球膜炎和完全TMA相关。
2.3 免疫性损伤
药物或其代谢物造成的肾小球免疫激活同样也可引起肾小球损伤，其主要包括了AAV、DIL、MN三种类型。其而药物性MN最可能的机制为药物导致阳性抗原穿过肾小球基膜，在上皮侧沉积，与循环抗体原位结合。可引起AAV的药物有可卡因、左旋咪唑、抗甲状腺药、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、别嘌呤醇。引起DIL的有普鲁卡因胺、TNF－α抑制。导致MN的药物有金盐、汞、卡托普利、NSAIDs等。从诊断和治疗的观点来看，绝大多数药物相关肾小球损伤在停药或去除相关因素后可以获得病情缓解，所以早期发现致病药物十分重要。然而药物相关肾小球损伤临床表现与原发肾小球疾病相似，因此，加强对药物相关肾小球损伤疾病的认识，强化在遇到相关疾病时注意排除药物损伤因素的意识，对于疾病的诊治具有重要意义。
3 肾小管功能失调性
药物诱导的肾小管疾病主要通过影响肾小管的转运机制，并且可能引起肾小管转运蛋白的突变来引起肾小管功能失调，并以肾小管性酸中毒、范可尼综合征(fanconi syndrome, FS)、抗利尿激素分泌失调综合征、肾性尿崩症、磷酸盐消耗为主要临床特征。其主要标准有：低磷酸血症、非糖尿病引起的尿糖阳性、或高氯酸血症合并高钾或低钾血症、尿崩症等。
药物是引起FS最常见的原因，其涉及的药物是异环磷酰胺、替诺福韦、丙戊酸钠和氨基糖苷类抗生素，以及口服铁螯合剂地拉罗司。
替诺福韦的肾毒性近来也时有报道，主要表现为轻型的FS。可能与药物在近小管中的排泄、遗传相关性和线粒体毒性作用有关。FDA统计了使用替诺福韦时引起FK的不良事件报告，发现蛋白酶抑制剂利托那韦(74%)和核苷逆转录酶抑制剂去羟肌苷(43%)最常与替诺福韦的组合使用，而这些药物因与替诺福韦易在近端小管竞争同种阴离子转运蛋白，从而加重替诺福韦引起FS的毒性。
FS在治疗中有时会补充经肾小管丢失的氨基酸，但L－天冬氨酸，例如赖氨酸和L－精氨酸，对近端碳酸氢盐重吸收有较强的抑制作用，可能潜在引起近端肾小管性酸中毒。鉴于许多药物是肾脏排泄的，所以用药前需评估肾功能，在CKD的患者用药前更需要减少剂量；使用有肾毒性的化疗药前除水化疗法外，还可以考虑给予特定的药物，例如氨磷汀(谷胱甘肽类似物)以尝试预防毒性。此外，预防性使用药物转运蛋白抑制剂防止药物在近端小管中摄入也是另一种方法。当发现患者在服用时发展FS，则应该立即减少或停用肾毒性药物。
4 肾石症/结晶尿
药物及其代谢物引起的肾结石占所有肾结石的1%。其发生主要通过影响尿酸和钙磷的代谢而增加肾内或肾外结晶/结石的形成，并激发间质反应，引起阻塞性肾损伤。引起医源性肾结石的药物大多有共同特点：疗程长；溶解度低；高剂量服用；药物或代谢物大量经肾脏排泄；或同时服用了引起药代动力学改变的药物。
常见的药物主要是利尿剂、磺胺类抗生素、阿昔洛韦抗病毒药和甲氨蝶呤类抗肿瘤等药物。
利尿剂可间接干扰肾脏排泄磷酸盐能力，而引起或加重慢性肾脏病患者的高磷血症。磺胺类按生素和阿昔洛韦易在肾小管内形成结晶致肾小管阻塞。蛋白酶抑制剂茚地那韦曾取代氨苯蝶啶成为药源性肾结石的第一大诱因，其引起肾结石发生率约10%～20%。甲氨蝶呤及其代谢物在尿PH下降、低尿流量和在尿液高药物浓度的时极易在肾小管腔内沉淀。如果患者是非少尿AKI，则可以持续给予碱性液体，达到尿液PH> 7.1，必要时采用血液净化的方法进行治疗(轶事数据表明高截止留量透析可以提高甲氨蝶呤清除率)。在临床上，当发生尿路感染时，医师常在用碳酸氢钠来减轻尿路刺激症状，但是环丙沙星、诺氟沙星等在碱性尿中更易结晶，因此使用氟喹诺酮类药物联用碱性药物时更应慎重。头孢曲松钠与钙有很高的亲和力，两者相互结合后可形成水溶性较差的头孢曲松钙，进一步在输尿管尿液中析出结晶后形成伪结石，导致急性尿路梗阻，进而出现急性肾功能衰竭。因此，临床医生要认真掌握常见易导致肾损伤药物的使用指征，全程评估患者的肾脏情况进行合理用药，注意个体化治疗等。
引用: 连兴基, 郝文科. 临床常见药物致肾损伤的相关研究进展 [J] . 国际泌尿系统杂志,2018,38 (2): 346-349.小师妹和俺建立了资料分享群，邀您互相交流，微信gabstudy
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