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名厨烹制丨康宁杰瑞开启后双抗时代

BioBAY 2022-12-02

The following article is from 研发客 Author 施樱子 研发客

见证了医保谈判中PD-1的火爆，生物医药企业下一个爆款在哪里？是CAR-T细胞疗法？还是抗体偶联药物？亦或者是双特异性抗体？此前，康宁杰瑞凭借28款生物类似药稳居国内首位，如今又以创新药扬帆远航，在产品管线调整的背后有什么样的故事？ 今日，小二为大家带来《研发客》撰写的B村老客官康宁杰瑞的新故事。
 
康宁杰瑞最近密集发布产品研发进展：PD-L1产品KN035上市申请获国家药监局正式受理，双抗组合获得FDA孤儿药认定，新临床研究申请获得批准。

过去一年中，康宁杰瑞的药物研发不断取得里程碑。两个重要双抗产品——KN046和KN026在中美两国共有8个IND获得批准；在ASCO和AACR上先后公布了3款产品的早期临床数据；启动了3项后期关键性临床试验；并与国内外药企进行多达10项合作，合作内容包括产品的商业化和联合用药方案的探索。

作为双特异性抗体肿瘤药的先行者，肿瘤免疫、双抗一直是业界对康宁杰瑞认知的关键词，但徐霆对公司的定位却不尽于此，而是瞄准开发具有国际竞争力的创新肿瘤免疫生物大分子靶向药物。康宁杰瑞在快速推动PD-L1抑制剂和两个核心双抗产品临床和商业化之外，下一步思考的重心是如何超越双抗。


从生物类似药到创新药转变  


在2015年汤森路透中国生物类似药发展概述中，我们可以看到，在中国“拥有5个以上生物类似药的公司”中，康宁杰瑞以拥有28个生物类似药品种居国内首位。但是康宁杰瑞现在的产品管线中却鲜有生物类似药（公司产品管线由8种肿瘤候选药物和1种抗Covid-19多功能抗体组成，8种肿瘤候选药物中的6个为全球领先的双抗药，1个为单域抗体药），这次的访谈是带着这一疑问开始的。

徐霆介绍说，最初促使他回国的一个重要原因是看到一篇报道，中国的血友病人完全无药可用，而自己留学期间一直从事新药研发工作，所以想回国试一试。结果没想到，这一回来就是十多年。

回国之初，徐霆带领他的团队一口气做了30多个生物类似药，在中国生物医药行业算是名噪一时，但是徐霆认为，要真正让中国病人用上高质量、高效的药，必须提升抗体药物自主研发、CMO及产业化水平，打破国外医药巨头对我国抗体药物的市场垄断。因此，康宁杰瑞将大部分生物类似药成果都转让出去，转让的收入用来支持团队开展生物创新药的研发。

至今康宁杰瑞已形成了一条具有自主知识产权的前瞻性创新产品线，这些产品管线具有显著的差异化特点和强大的全球竞争力：KN035是全球首个皮下注射PD-L1抗体，在安全性、便利性、依从性方面具有优势；KN046同时靶向两个经过临床验证的免疫检查点PD-L1及CTLA-4，有望成为下一代肿瘤免疫疗法的基石；KN026、KN019等其它项目同样具备best-in-class潜质。


为什么选择双抗为主打 


事实上，康宁杰瑞在双抗领域的布局可以追溯到2009年，是国内较早进行双抗产品开发的公司之一。在国内鲜有企业关注双抗领域之时，徐霆已经意识到这个领域的巨大潜力。

徐霆

他告诉研发客：“这一方面符合公司创新的宗旨，虽然KN035在后续开发中以皮下给药来产生差异化和临床优势，但本质上作为PD-L1单抗，依旧是跟进式的产品，公司更关注创新元素更突出的双抗产品；另一方面导致肿瘤等复杂疾病的病因涉及到多种信号传导通路，因此，在临床中使用具有不同作用机制的两种治疗性抗体联合用药疗法通常比单一药物疗法更有效，但有些药物会和靶向药相互作用，产生毒副作用或者使靶向药药效减弱，并且还大大增加了社会医疗费用负担和临床操作的复杂性，双抗可能是解决这些问题的有效措施。“

徐霆在2015年左右已经了解到国内会有较多企业开发PD-1/PD-L1单抗。他认为，从定位来讲，再开发肿瘤免疫的产品，更需要考虑针对PD-1/PD-L1单抗治疗失败或进展的人群和响应不足的瘤种，以及如何提高响应率、扩大获益人群和增长获益时间，这种情况下，相较PD-1/PD-L1单抗，KN046作为靶向两个靶点的双抗更契合未来的需求。

但是，双抗的概念提出已经六十年了，迄今仅有3个产品上市，说明双抗开发过程中存在多种挑战，如防止新表位引起的毒性和免疫原性、满足激活多种分子通路的阈值、确保双抗生产过程中的产量和质量等等。康宁杰瑞首先集中精力构建了3类具有自主知识产权的技术平台，包括CRIB平台（双特异性抗体开发平台）、CRAM平台（混合抗体开发平台）和单域抗体平台，以强势的技术平台来支持整个双抗管线的开发。

另一方面，双抗产品申报临床也是一个漫长的过程。开发之初，监管部门要求动物模型有效的数据，这涉及花费时间建立双抗动物模型；对于比较前沿的双抗，研发过程还需要证明1+1大于2的特殊优势；另外，从临床设计角度来讲，更新颖的双抗被视作风险因素相对高的一类产品，确定剂量时，不像当时已经获得一定验证、进入主流视野的PD-1/PD-L1单抗可以剂量快速爬坡，而是需要采用最低药效浓度方法，过程耗时更久。实际上，KN046是首先在澳大利亚开展剂量探索研究的。


双抗个性化联合开发策略 


目前，康宁杰瑞有两款双抗产品进入注册临床研究阶段——KN046和KN026。据此前的公告，公司上市募集资金50%将用于KN046开发，20%用于KN026开发。从下文可以看到开发双抗的临床研究设计挑战不小，多处涉及和已上市且疗效不错产品的头对头比较，康宁杰瑞选择利用多种联合用药组合实现差异化适应症开发。

KN046同时靶向PD-L1和CTLA-4，徐霆希望康宁杰瑞的双抗研发第一步迈得稳妥，所以选择这两个肿瘤免疫领域已经获得验证的靶点。KN046在设计中，对PD-L1的结合亲和力比对CTLA-4的高至少20倍，在实现协同效应的同时有可能降低联合治疗的毒性。

目前中美两地以免疫检查点为靶点并进入临床的双抗候选产品大约为6个，KN046在全球的临床进展相对较快。产品已经在全球范围内开展了十几项Ⅱ至Ⅲ期临床研究，涉及食管癌、胰腺癌、肝癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌等多种肿瘤。

徐霆谈到，KN046开发有三个重点，首先是确保产品能够快速上市，所以选择胸腺癌和非小细胞肺癌（鳞癌）这两个把握较大的适应症；其次是探索KN046+化疗/靶向药在难治肿瘤如胰腺癌、肝癌中的治疗效果；第三是探索其在免疫检查点抑制剂耐药病人中的治疗效果。预计KN046可望明年底在中国递交第一个适应症的新药上市申请。

KN046现有两个注册临床正在开展。一项是关于胸腺癌的单臂国际多中心注册研究，康宁杰瑞已经就这一研究方案和FDA做过沟通交流，希望KN046可能借助这一注册研究获得FDA的快速通道批准上市，该研究中国部分的患者已开始入组，预计美国患者也会在2021年一季度开始入组，FDA已授予KN046治疗胸腺癌孤儿药认定。

另一项是在国内开展的KN046治疗非小细胞肺癌（鳞癌）的大型随机对照Ⅲ期临床研究，样本量达500人，已于2020年9月入组第一个病人，并计划在2021年底完成病人入组。该项研究设计巧妙，可以在一个研究中同时观察KN046一线治疗和二线治疗的效果。研究首先将一线治疗患者分为KN046+化疗组与化疗组，之后对于化疗组进展的病人再进行随机分组，一组是KN046单药组，一组是Opdivo单药组，二次分组的病人相当于接受二线治疗的病人。

这样设计有两个目的，第一是观察KN046与化疗药物联用能否比单用化疗药物或者此前的其他PD-1+化疗药研究显示出更好的治疗效果，第二是可以同时在二线治疗中直接将KN046双抗与Opdivo做对头比较，验证KN046双抗治疗的优势。徐霆说：“KN046在之前的二线单药治疗研究中已经显示出不错的PFS和OS优势，临床数据将在2021年1月举行的世界肺癌大会（WCLC 2020）上公布，希望这个Ⅲ期研究能够进一步验证KN046疗效特点。”

针对难治肿瘤的研究也在推进，KN046+化疗、KN046+仑伐替尼分别用于胰腺癌和肝癌一线治疗的研究都在进行。如果Ⅱ期研究的结果达到预期，接下来会启动这两个癌种的注册临床研究。对于肝癌一线治疗，徐霆认为：“这一研究不只观察肝癌晚期患者的生存期，同时也观察这一疗法组合是否能够让原来不可手术的病人转变为可手术的病人，让肝癌治疗出现新的突破。”

在免疫检查点耐药病人治疗方面，2020年ASCO会议上，康宁杰瑞发表了一项KN046的Ⅰ期临床结果：29名既往免疫检查点抑制剂治疗失败的患者中，安全性方面，无3级或以上的irAEs，疗效上，客观缓解率为12%，疾病控制率为52%。目前公司正在准备和CDE讨论开展KN046+仑伐替尼用于PD-1治疗进展非小细胞肺癌的注册临床研究。

除此之外，KN046还在进行的一项重要工作是推动治疗前移，利用KN046刺激免疫系统的作用，探索在辅助和新辅助治疗中的使用。康宁杰瑞也在跟复旦大学肿瘤医院、中山肿瘤医院、俄亥俄州立大学等开展生物标志物的研究合作，探求原发耐药和继发耐药的机制以及新靶点、新组合的发现。

另一款临床阶段的双抗KN026，结合的是HER2两个不同表位。靶向HER2的治疗领域已有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等经典产品，在此态势下，KN026重要的开发及竞争策略来自HER2阳性实体瘤定义的扩展。KN026已将适应症从乳腺癌和胃癌拓展到其他消化道瘤种、泌尿生殖系统肿瘤等多个瘤种，以及HER2低表达的病人。

在KN026用于乳腺癌治疗方面，2020年6月份的ASCO会议上发表了一项KN026Ⅰ期临床研究结果。其用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌，在62名患者中，客观缓解率达32.1%，疾病控制率达76.8%。目前KN026+多西他赛用于一线HER2+阳性乳腺癌的Ⅱ期研究也即将完成。徐霆表示，基于II期结果，可能会启动与赛诺菲合作开展这一组合的Ⅲ期临床研究，设计研究组是KN026加多西他赛，对照组是曲妥珠单抗+帕妥珠单抗。另外，与辉瑞的CDK4/6抑制剂哌柏西利联合用于HER2阳性、HR阳性或者阴性乳腺癌病人的探索性联合用药研究,也很快要启动病人入组，用于HER2低表达乳腺癌病人的KN026+KN046联合用药研究也在开展。

在胃癌方面，徐霆对KN026的开发寄予厚望，此前研究数据表明，KN026单药用于胃癌后线病人，响应率可以达到50%。

康宁杰瑞计划进一步探索KN026+KN046双抗组合用于胃癌后线病人的治疗效果，FDA也已授予该疗法用于胃癌后线治疗孤儿药认定。公司正在筹划开展KN026+KN046组合的国际多中心注册临床研究，已经和FDA完成初步沟通交流，计划接下来也与CDE进行沟通交流。“这一组合的安全性已经有多个研究数据可以证明，注册研究的主要挑战是如何在样本量较少的情况下证明联合用药优于单药。”徐霆提到，接下来会就一些比较创新的临床研究方案设计和监管部门进行讨论。

此外，康宁杰瑞还计划探索KN026+KN046无化疗方案适应症拓展到一线胃癌治疗，进一步改善肿瘤病人的生活质量。同时也在考虑利用公司其他产品组合开发胃癌适应症，选择的是KN026+KN035+化疗。默沙东曾经开展过类似研究，Keytruda+曲妥珠单抗+化疗组合取得了不错的效果。

从以上开发方案可以发现，联合治疗是康宁杰瑞差异化产品开发策略绕不开的方向。徐霆谈到康宁杰瑞广泛开展联合用药研究有多个目的。

首先是拓展适应症，上文在这方面有多个案例，例如本来只能在HER2阴性病人中使用的哌柏西利，经过与KN026联用，或许也能让HER2阳性的病人获益。其次，希望为中国患者数量较多且治疗效果不佳的瘤种寻找更好的治疗药物。KN046联合用药的对象如东阳光的宁格替尼、泽璟制药的多纳非尼、仑伐替尼、开拓药业的ALK-1抑制剂，这些产品开发的适应症都是肝癌，KN046与这些产品联合使用，有可能为中国的肝癌患者找到最佳的用药组合，同时也为KN046找到最佳的联用药物。另外还有一个目的是征服难治肿瘤，如KN046与应世生物的FAK抑制剂以及信诺维的Wnt通路Porcupine蛋白小分子抑制剂联合，探索在胰腺癌患者中的治疗效果。


超越双抗的思考 


徐霆把康宁杰瑞定义为是一家多功能抗体药研发公司，双抗研发虽然是公司产品线的重要组成部分，但是利用双抗研发平台，公司还延伸出多个不同的研究方向。

首先，将双抗的开发目标瞄准更新颖的靶点。康宁杰瑞计划开发的下一代产品与现有的KN046、KN026不同，可能靶向OX40、CD47、CD137等还未充分验证过的靶点，并在产品设计阶段就赋予其优势。

同时，康宁杰瑞利用双抗平台，也参与了当下热门的新冠肺炎中和抗体研发。与目前在研的中和抗体均针对RBD区域不同，康宁杰瑞开发的双抗类中和抗体可以同时针对新冠肺炎病毒表面的S1/S2蛋白。徐霆说：“公司针对新的位点研发产品，希望能够增强疗效，降低用量，并且还能与现有RBD抗体组成联合用药，增加治疗效果的同时减少因病毒突变产生的耐药情况。”

另外，康宁杰瑞另一大产品开发目标是利用公司抗体平台做抗体与其他类型分子的交联组合。例如，利用抗体将IL-2细胞因子传递到肿瘤组织内，特异引发抗肿瘤免疫反应，或将抗体与STING、TLR等内在免疫激活剂交联，达到改善肿瘤免疫微环境的效果。还有开发基于双抗的ADC产品，公司在这方面已初步设计了一个产品，是基于HER2+双抗ADC，对标DS-8201,在HRE2表达的实体瘤取得更优的疗效。科学家出身的徐霆，在采访中谈到技术突破时，总是对未来充满畅想，除了上文提到的产品，AI辅助蛋白质药物设计、寻找比单域抗体更小的抗体结构单元等，很多新鲜的想法他都希望能够实现。

徐霆告诉研发客，目前公司的重点是加强团队和管理层建设，建立商业化团队，加快临床开发，扩大产能，完善质量体系，推动国际合作，为产品上市和公司进入下一步高速发展做好准备。“康达病患，瑞济万家，希望大家一起努力，为肿瘤患者带来希望的同时，成就一个有良知的伟大的生物制药公司”这个新年寄语，表达了徐霆对公司的憧憬和信心。

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