惠利健组揭示肝脏细胞命运决定的分子机制丨BioArt学术推荐

BioArt按：细胞命运决定的本质是什么？在细胞命运转换的过程中染色质结构的变化有什么生物学意义？什么信号途径阻碍了成纤维细胞向肝实质细胞转分化的过程？3月17日，中科院上海生化细胞所惠利健研究员团队在Cell Research杂志在线发表了题为“Baf60b-mediated ATM-p53 activation blocks cell identity conversion by sensing chromatin opening”的研究论文，该研究利用小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化的研究模型揭示了细胞在感知染色质开放的过程中由Baf60b介导ATM-p53途径的激活阻碍了细胞命运的转换。该研究深入地揭示了影响小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化过程的重要调控因素，从分子水平拓展了人们对细胞命运转换过程的认识。

论文解读：

一般认为，终末分化的成体细胞属性(cell identity)维持在一个相对稳定的不可逆的命运决定状态。这种细胞属性稳态的维持依赖于谱系特异转录因子构建的表观遗传修饰以及细胞内信号通路的调控，构成了细胞属性检查点(cell identity checkpoint)，就像下图中监狱的高墙和铁丝网。高墙是围住细胞的表观遗传修饰状态，但并不是不可逾越的。那些在转分化或者去分化过程中，试图改变表观遗传修饰状态的细胞，会被细胞属性检查点机制所抑制，从而发生死亡或者细胞增殖抑制。从组织功能角度来说，这是又一层维持细胞属性的机制。

越来越多的研究证明当细胞内的转录因子的表达发生改变时，例如向细胞内过表达谱系特异性的转录因子（最著名的例子当属Yamanaka等用四Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc诱导了成纤维细胞重编程为诱导性多能干细胞），则会发生细胞属性转换(conversion of cell identity)，然而这一过程的效率非常低，其中的分子机制并不清楚，但是有一点值得一提的是，表观遗传因素在其中具有重要的作用，例如如果去除染色质上H3K9me3修饰会大大提高细胞核移植重编程过程的效率（从26%提升到90.3%），相关研究详见2015年哈佛大学张毅教授等课题组在Cell Stem Cell杂志上发表的相关文章（下图）。

关于细胞的转分化研究，无论是用转录因子还是小分子化合物诱导，近些年也有许多报道。具体到成纤维细胞向肝脏细胞转分化的研究，那么就不得不提到中科院生化细胞的惠利健研究员所领导的团队在相关领域取得的重要成果。该课题组分别在2011年和2014年发表文章相继报道了小鼠和人的成纤维细胞可以在转录因子的作用下诱导为功能肝细胞（下图），然而这一过程的具体分子机理并不清楚。

惠利健研究组利用小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化的研究模型（下图1）发现，当转入肝细胞特异转录因子后会导致大量成纤维细胞的增殖抑制及死亡。进一步通过实验证明是由于引起了ATM-p53途径的活化（下图2），这一响应的信号通路就像监狱中的铁丝网，抵制细胞的属性转换。

图1.小鼠成纤维细胞向肝实质细胞转分化的研究模型

图2.转录因子诱导小鼠成纤维细胞后磷酸化的ATM（中）和p53被激活（左），而且p53的激活依赖于ATM（右）

由于不同属性细胞之间的染色体状态非常不同，当过表达肝脏特异性转录因子后，能够引起成纤维细胞染色体的异常打开，并且发现ATM能够感知这种染色体结构的剧烈变化，进而被染色体重塑复合物SWI/SNF的成员Baf60b招募到染色体打开区域并被活化（下图3和4）。

图3. 用针对染色质重塑复合物不同蛋白的shRNA库筛选到了Baf60b是调控细胞转分化过程中ATM磷酸化激活和iHep克隆形成的重要蛋白

图4.Baf60b敲低后，阻碍了细胞转分化过程中磷酸化ATM和磷酸化p53的激活

ATM作为DNA损伤过程的响应蛋白，在细胞属性转换过程中的活化是不依赖于DNA损伤的。值得关注的是，DNA损伤过程也常常引起染色体结构的改变，而被认为是感知了染色体结构改变而非直接的DNA损伤。

工作模型

总的来说，该研究揭示了正常细胞如何响应并抑制转录因子引发细胞属性转变的分子机理，很好地（至少是部分）解释了为何在体外诱导成纤维细胞向功能性干细胞转换的过程中效率十分低下的问题，并发现了新的细胞属性检查点机制。

最后，值得一提的是ATM-p53激活也是抑制肿瘤形成的重要抑癌机制，因此，这提示我们细胞属性改变同细胞癌变之间可能具有相同的分子机制。

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